Syndrome des antiphospholipides (SAPL) et grossesse

1. Quand rechercher une biologie antiphospholipides chez une femme enceinte ?

Il n’est pas justifié de rechercher une biologie antiphospholipides (aPL) chez toutes les femmes enceintes : les anticorps antiphospholipides sont présents chez environ 3 à 5 % de la population féminine, souvent à des taux faibles, sans association démontrée à un mauvais pronostic obstétrical.

Cette recherche est en revanche nécessaire chez les patientes ayant un lupus érythémateux systémique connu, ou présentant une anomalie clinique ou biologique évocatrice d’un SAPL (thrombose, morbidité obstétricale répétée, thrombopénie inexpliquée).

La possibilité d’un SAPL séronégatif, c’est-à-dire cliniquement évocateur mais avec une biologie standard négative, doit être gardée à l’esprit devant un tableau obstétrical fortement suggestif, justifiant alors un avis spécialisé et, le cas échéant, la recherche d’anticorps antiphospholipides non inclus dans les critères de classification usuels.

La définition, la physiopathologie et les critères diagnostiques complets du syndrome des antiphospholipides, critères cliniques et biologiques de Sydney (2006), actualisation ACR/EULAR (2023), stratification du risque biologique par le profil de positivité des anticorps et le score GAPSS, sont détaillés dans le chapitre dédié « Syndrome des antiphospholipides (SAPL) ».

Seuls les éléments spécifiques à la grossesse et à la pratique obstétricale sont développés ici.

2. Manifestations obstétricales du syndrome des antiphospholipides :

Les complications maternelles sont les événements thrombo-emboliques, la prééclampsie, l’éclampsie, l’HRP, le syndrome HELLP et le syndrome catastrophique des antiphospholipides.

Les risques fœtaux sont les fausses couches spontanées, la mort fœtale, le retard de croissance intra-utérin et la prématurité.

1) Fausses couches spontanées précoces répétées (< 10 SA) et morts fœtales :

En cas de trois fausses couches spontanées précoces consécutives, 10 à 20 % des femmes présentent une biologie antiphospholipides positive.

2) Prééclampsie :

La positivité de la biologie antiphospholipides augmente significativement le risque de prééclampsie et d’insuffisance placentaire.

Le caractère précoce, dès 15 à 16 SA, ou sévère de la prééclampsie est évocateur d’un SAPL.

Chez les patientes ayant un SAPL thrombotique ou associé à un lupus, une hypertension artérielle ou une prééclampsie est observée dans 30 à 50 % des cas.

Ce risque apparaît plus faible chez les patientes ayant un SAPL obstétrical caractérisé par des fausses couches spontanées répétées isolées.

3) HELLP syndrome :

L’incidence du HELLP syndrome au cours du SAPL est difficile à estimer. Il est souvent plus précoce et plus sévère et peut être un des modes de révélation du SAPL.

4) Retard de croissance intra-utérin, prématurité :

Les insuffisances placentaires avec RCIU justifiant un déclenchement de l’accouchement sont fréquemment rapportées.

La prématurité est le plus souvent induite médicalement, avec une fréquence variant de 30 à 65 % selon les séries.

5) Thrombose maternelle, syndrome catastrophique des antiphospholipides :

Le syndrome catastrophique des antiphospholipides est caractérisé par l’apparition de thromboses multiples atteignant avec prédilection la microcirculation, conduisant souvent à un tableau de défaillance multiviscérale ; sa définition et sa prise en charge générale sont détaillées dans le chapitre SAPL.

Un syndrome HELLP y est associé dans environ 53 % des cas et un infarctus placentaire dans environ 27 % des cas. La mortalité maternelle rapportée est de l’ordre de 46 % et la mortalité fœtale de l’ordre de 54 %.

Sur une série de 13 cas rapportés, seules quatre grossesses ont abouti à la naissance d’un enfant vivant sans aucun décès maternel, illustrant la gravité exceptionnelle de cette complication.

Une CIVD peut compliquer le tableau du syndrome catastrophique des antiphospholipides ; ses éléments diagnostiques et thérapeutiques sont développés dans le chapitre « Coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) ».

6) Infertilité :

Il n’existe pas de lien démontré entre infertilité et SAPL.

3. Facteurs pronostiques obstétricaux :

1) Facteurs cliniques :

Les patientes ayant un antécédent de thrombose, de mort fœtale ou de prématurité liée à une insuffisance placentaire présentent un risque plus élevé d’accidents obstétricaux que celles ayant seulement des antécédents de fausses couches à répétition, et ce malgré l’optimisation du traitement en fonction des risques identifiés.

Les patientes ayant un lupus associé sont plus à risque de complications.

Les patientes ayant un SAPL obstétrical caractérisé par des fausses couches spontanées récurrentes isolées ont habituellement un bon pronostic une fois le premier trimestre dépassé, avec peu d’accidents aux deuxième et troisième trimestres et un taux de prématurité nettement plus faible.

2) Facteurs biologiques :

La présence d’un anticoagulant circulant lupique est un élément de mauvais pronostic, associée à environ 39 % de complications obstétricales contre 3 % chez les patientes sans anticoagulant circulant.

La triple positivité biologique (anticorps anticardiolipine, anticorps anti-bêta2-glycoprotéine 1 et anticoagulant circulant lupique simultanément positifs) constitue également un facteur de mauvais pronostic, cohérent avec la stratification du risque décrite dans le chapitre SAPL général.

Le score composite GAPSS, détaillé dans ce même chapitre, peut être utilisé pour quantifier ce risque et moduler l’intensité de la prise en charge, en particulier dans les situations biologiques complexes.

3) Facteurs échographiques :

La présence d’un index de résistance utéro-placentaire élevé et la persistance d’une incisure protodiastolique, ou notch, au doppler utérin présentent un intérêt pronostique dans le SAPL.

4. Traitement :

Soixante-dix pour cent des grossesses avec SAPL aboutissent aujourd’hui à la naissance d’un enfant vivant lorsque la prise en charge est adaptée.

Une consultation préconceptionnelle est systématiquement souhaitable chez les patientes porteuses d’un SAPL et désireuses de grossesse, afin d’adapter les traitements et d’organiser un suivi multidisciplinaire précoce par des professionnels habitués à cette pathologie.

1) Traitement en cas d’antécédent de FCS à répétition :

L’association aspirine et héparine non fractionnée réduit les pertes fœtales, alors que les corticoïdes et les immunoglobulines intraveineuses n’ont pas démontré leur efficacité dans cette indication.

Il n’existe pas de différence démontrée entre héparine non fractionnée et héparine de bas poids moléculaire en association avec l’aspirine.

L’association héparine et aspirine permet la naissance d’enfants vivants dans environ 74 % des cas, contre 56 % sous aspirine seule, chez les patientes présentant des pertes fœtales répétées et une biologie antiphospholipides positive sans lupus associé.

Dans les situations d’échec sous association aspirine-héparine, certains auteurs rapportent l’intérêt de l’adjonction de petites doses de corticoïdes, de l’ordre de 10 mg par jour, au cours du premier trimestre, y compris en cas de SAPL primaire.

2) Traitement en cas d’antécédent de MIU, de prééclampsie ou d’HRP :

La plupart des experts recommandent une association héparine-aspirine.

En pratique, chez une patiente ayant un SAPL avec événements obstétricaux antérieurs survenus en l’absence de traitement, l’association aspirine et héparine de bas poids moléculaire à dose préventive est préconisée, par exemple énoxaparine 0,4 mL par jour.

Chez une patiente ayant présenté une perte fœtale ou une autre complication obstétricale malgré cette association, une héparinothérapie par héparine de bas poids moléculaire en deux injections quotidiennes peut être proposée. Ces pratiques restent à adapter au cas par cas.

3) Traitement en cas d’antécédent de thrombose :

En dehors de la grossesse, les patientes ayant un SAPL avec thrombose veineuse ou artérielle reçoivent un traitement au long cours par antivitamine K.

Les antivitamines K doivent être remplacées par l’héparine de bas poids moléculaire et l’aspirine dès le début de grossesse, en raison du risque important d’embryopathie associé aux antivitamines K au premier trimestre.

L’énoxaparine est la molécule la plus souvent utilisée en France. L’objectif est l’obtention d’une activité anti-Xa efficace, comprise entre 0,7 et 1 UI/mL de plasma. Pour simplifier le traitement, certains remplacent l’énoxaparine à dose curative par la tinzaparine ou la nadroparine.

Les anticoagulants oraux directs sont formellement contre-indiqués dans le SAPL, y compris dans ce contexte obstétrical et en post-partum, en raison d’un risque accru de récidive thrombotique démontré par rapport aux antivitamines K, en particulier chez les patientes triple positives ou ayant un antécédent thrombotique artériel.

4) Traitement chez les femmes ayant une biologie antiphospholipide isolée :

Il n’existe pas d’étude randomisée sur l’aspirine chez les femmes asymptomatiques, sans antécédent obstétrical ou thrombotique particulier, porteuses d’anticorps antiphospholipides persistants.

Si cette biologie est découverte chez une patiente ayant un lupus systémique, l’aspirine paraît justifiée.

L’hydroxychloroquine, maintenue au cours de la grossesse pour prévenir le risque de poussées lupiques, présente également un intérêt du fait de son effet antithrombotique propre.

Dans les situations plus complexes, notamment un âge maternel avancé ou une grossesse obtenue difficilement par assistance médicale à la procréation, les thérapeutiques proposées sont discutées au cas par cas.

5) Gestion du péri-partum en cas de SAPL thrombotique :

L’accouchement est classiquement programmé aux alentours de 38 SA.

L’aspirine est généralement interrompue entre 36 et 37 SA pour permettre une analgésie péridurale dans de bonnes conditions. Des tableaux de syndrome catastrophique des antiphospholipides ont cependant été observés pendant cette période d’arrêt de l’aspirine, notamment chez des patientes ayant un antécédent de thrombose artérielle voire veineuse, ce qui conduit à limiter au maximum la durée de cet arrêt chez ces patientes.

L’héparine doit être uniquement suspendue pour l’accouchement et reprise aussitôt après, en raison du risque thrombotique majoré du post-partum. Un relais par héparine non fractionnée en fin de grossesse permet de raccourcir la fenêtre d’arrêt de l’anticoagulation. La durée de cette fenêtre dépend du niveau de risque et donc du type d’antécédents thrombotiques.

En post-partum, les patientes ayant une indication à une anticoagulation au long cours sont traitées par héparine de bas poids moléculaire à dose curative, puis assez rapidement par antivitamine K.

La fluindione est contre-indiquée dans cette indication : au-delà de sa compatibilité incertaine avec l’allaitement, l’ANSM en a fortement restreint l’usage depuis 2013 en raison d’un risque d’atteintes immunoallergiques graves, notamment hépatiques, rénales et hématologiques, ce qui en fait un médicament à éviter de façon plus générale, et pas seulement en post-partum. L’allaitement sous warfarine ou sous acénocoumarol reste en revanche possible, sous réserve d’un apport régulier de vitamine K chez l’enfant, de l’ordre de 2 mg par voie orale et par semaine.

Pour les patientes n’ayant pas d’indication à une anticoagulation prolongée, c’est-à-dire un SAPL avec manifestations obstétricales isolées, une héparine de bas poids moléculaire à dose préventive est prescrite pendant les 6 semaines du post-partum, généralement suivie de la poursuite d’un traitement par aspirine à faible dose en prévention du risque thrombotique.

5. Surveillance :

Le suivi de ces grossesses à risque repose sur une prise en charge multidisciplinaire associant obstétricien, médecin interniste ou rhumatologue, et anesthésiste. Un suivi mensuel est justifié, plus rapproché en fin de grossesse.

Le traitement par héparine de bas poids moléculaire ne nécessite plus de surveillance systématique des plaquettes selon les dernières recommandations disponibles ; cette pratique, historiquement issue d’une recommandation de l’Afssaps de 2009, agence désormais intégrée à l’ANSM, mérite d’être confirmée par les recommandations les plus actuelles du GFHT ou de la SFAR avant application, cette référence datant de plus de quinze ans.

Si une héparine de bas poids moléculaire est utilisée à dose curative, l’activité anti-Xa peut être surveillée afin d’adapter les doses.

Les échographies avec doppler sont généralement réalisées tous les mois à partir de 4 mois de grossesse ; l’anomalie du doppler utérin au deuxième trimestre constitue un élément prédictif important d’accidents obstétricaux.

6. Conclusion :

Le taux de grossesses menées avec succès chez les patientes porteuses d’un SAPL est actuellement supérieur à 70 %.

Cette amélioration du pronostic s’explique par une meilleure connaissance globale de la pathologie par les différents intervenants, une meilleure anticipation grâce à la consultation préconceptionnelle, une prise en charge multidisciplinaire de ces grossesses à risque, et un traitement reposant sur l’association aspirine-héparine, résumée dans le tableau ci-dessous.

* Par exemple : énoxaparine (Lovénox ®) 0,4 mL par jour.

** Dans le cas particulier de patientes qui ont un SAPL avec antécédent de thrombose mais ne relevant pas d’un traitement à vie (thrombose ancienne, distale ou avec un facteur déclenchant qui n’est plus présent), il est possible de donner une dose d’énoxaparine à une posologie moins forte. L’énoxaparine ou la tinzaparine (Innohep ®) sont utilisables, par exemple.

*** L’allaitement sous warfarine (Coumadine ®) ou acénocoumarol (Sintrom ®) est possible, avec apport de vitamine K chez l’enfant 2 mg par semaine. La fluindione (Préviscan ®) est contre-indiquée.

* Dans le cas particulier de patientes ayant un SAPL avec antécédent de thrombose mais ne relevant pas d’un traitement à vie (thrombose ancienne, distale, ou avec un facteur déclenchant qui n’est plus présent) : une dose d’énoxaparine à posologie moins forte peut être envisagée ; l’énoxaparine ou la tinzaparine sont utilisables à titre d’exemple.