1. Introduction :

Les marqueurs tumoraux (MT) sont des molécules produites par la tumeur elle-même ou par l’hôte en réponse à la tumeur, détectables dans le sang, les urines ou d’autres liquides biologiques.

Ils incluent des protéines, des glycoprotéines, des hormones et des marqueurs génétiques.

1) Le marqueur tumoral idéal :

Un marqueur tumoral idéal devrait réunir les critères suivants : aucun marqueur actuel ne les satisfait tous :

– Sensibilité de 100 % : s’élève dans tous les cas où la tumeur est présente.

– Spécificité de 100 % : ne s’élève que pour cette tumeur, jamais dans les conditions bénignes.

– Corrélation à la masse tumorale : le taux reflète fidèlement le volume de la maladie.

– Demi-vie courte : permet d’apprécier rapidement la réponse au traitement.

– Dosage simple, reproductible et économique.

2) Quatre usages cliniques distincts :

a) Dépistage :

Objectif : détecter la tumeur à un stade préclinique pour améliorer le pronostic.

Condition nécessaire : le marqueur doit avoir une valeur prédictive positive suffisante dans la population ciblée.

En pratique gynécologique, aucun marqueur tumoral n’est recommandé en dépistage de masse (VPP insuffisante).

Exception : surveillance des femmes BRCA1/2 mutées (CA 125 + HE4 + échographie endovaginale semestrielle).

b) Diagnostic :

Objectif : orienter vers une localisation ou un type histologique.

Règle fondamentale : l’élévation d’un marqueur ne remplace jamais la preuve histologique.

Un marqueur élevé isolé n’autorise pas à décider d’une chimiothérapie.

c) Pronostic :

Objectif : estimer l’extension tumorale, la probabilité de récidive et guider l’intensité du traitement.

Le taux pré-opératoire doit être étroitement corrélé au stade clinique et à la survie.

d) Surveillance post-thérapeutique :

Principal usage en gynécologie.

Conditions requises : le marqueur doit varier significativement pour permettre la détection précoce d’une récidive, et cette détection doit permettre un meilleur traitement.

La cinétique est plus informative que la valeur absolue.

2. Tableau synoptique : marqueurs par localisation

Vue d’ensemble des marqueurs recommandés selon la localisation tumorale.

3. Tableau des normes : valeurs de référence

Note : les valeurs normales varient selon le laboratoire et la technique de dosage. Toujours se référer aux normes locales.

4. Marqueurs en oncologie gynécologique :

1) CA 125 : Cancer Antigen 125 (Mucine MUC16)

– Normale : < 35 UI/mL · Post-ménopause : < 20 UI/mL.

– Dépistage :

. Non recommandé en dépistage de masse — valeur prédictive positive insuffisante (~3 % en population générale). Indiqué dans la surveillance semestrielle des femmes à haut risque génétique (BRCA1/2) en association avec l’échographie endovaginale.

– Diagnostic :

. Élevé dans 80 % des carcinomes ovariens épithéliaux (séreux de haut grade +++).

. Intégré dans le score RMI (Risk of Malignancy Index) et le score ROMA (avec HE4).

. Élevé dans les cancers de l’endomètre avancés et les carcinomes tubaires.

. Intérêt diagnostique LIMITÉ : de nombreuses causes bénignes l’élèvent (voir faux positifs).

– Pronostic :

. Taux pré-opératoire corrélé au stade FIGO — CA 125 > 500 UI/mL suggère un stade III-IV.

. Le nadir post-chimiothérapie (valeur minimale atteinte) est un facteur pronostique indépendant de survie sans récidive.

– Surveillance post-thérapeutique :

. Marqueur de référence pour le suivi des cancers ovariens épithéliaux.

. Doublement confirmé sur 2 prélèvements à 2-4 semaines = récidive biologique.

. Précède la récidive clinique de 2 à 6 mois en moyenne.

2) HE4 : Human Epididymis Protein 4 (WFDC2)

– Normale :

. < 70 pmol/L (préménopause).

. < 140 pmol/L (postménopause).

– Avantage clé vs CA 125 :

. HE4 n’est PAS élevé dans l’endométriose — ce qui permet de distinguer un endométriome (CA 125 élevé, HE4 normal) d’un carcinome ovarien (CA 125 et HE4 tous deux élevés). C’est son principal avantage clinique.

Score ROMA : Risk of Ovarian Malignancy Algorithm

– Combinaison CA 125 + HE4 + statut ménopausique. Formule mathématique (PI = index prédictif) :

. Préménopause : PI = -12,0 + 2,38 × ln(HE4) + 0,0626 × ln(CA 125) — seuil > 11,4 % = risque élevé.

. Postménopause : PI = -8,09 + 1,04 × ln(HE4) + 0,732 × ln(CA 125) — seuil > 29,9 % = risque élevé.

– Diagnostic et pronostic :

. Plus spécifique que CA 125 dans les stades précoces du cancer ovarien.

. Taux élevé pré-opératoire corrélé à une résection incomplète (résidu > 1 cm).

. Élevé dans le cancer de l’endomètre avancé (stade III-IV).

– Surveillance :

. Complément utile au CA 125 dans les formes CA 125-négatives.

. Carcinomes endométrioïdes et à cellules claires (où CA 125 est peu informatif).

3) AFP : Alpha-Fœtoprotéine

– Normale :

. < 10 ng/mL (hors grossesse)

. Protéine normalement produite par le fœtus.

. Chez la femme non enceinte, son élévation oriente vers une tumeur germinale maligne.

– Indication principale : tumeurs germinales ovariennes

. Tumeur du sinus endodermique (sac vitellin) : valeurs très élevées > 1000 ng/mL.

. Tératome immature de l’ovaire.

. Tumeurs germinales mixtes (en association avec β-hCG et LDH).

– Règle pratique :

. Dosage systématique obligatoire devant toute masse ovarienne chez la femme < 40 ans pour ne pas méconnaître une tumeur germinale maligne (urgence chirurgicale, excellent pronostic si traité précocement).

– Pronostic et surveillance :

. Demi-vie biologique : 5-7 jours — la décroissance post-chirurgicale selon la demi-vie théorique confirme la résection complète.

. Normalisation attendue en 4-6 semaines après traitement complet.

. Remontée = récidive précoce.

4) β-hCG : Gonadotrophine Chorionique Humaine

– Normale :

. < 5 UI/L (hors grossesse).

– Usages cliniques :

. Marqueur principal du choriocarcinome gestationnel (valeurs > 100 000 UI/L possibles).

. Marqueur exclusif des tumeurs trophoblastiques gestationnelles (TTG) : môle hydatiforme, choriocarcinome.

. Élevé dans les dysgerminomes ovariens (10-15 % des cas) et les tumeurs germinales mixtes.

– Surveillance des TTG : Rôle exclusif

. Le β-hCG est LE SEUL marqueur de surveillance des TTG. Dosages hebdomadaires jusqu’à normalisation, puis mensuels pendant 1 an.

. La contraception hormonale est maintenue pendant toute la durée de surveillance.

– Score pronostique FIGO-OMS pour les TTG :

. Le taux initial de β-hCG est intégré dans le score FIGO-OMS qui détermine la stratégie thérapeutique.

. β-hCG > 100.000 UI/L au diagnostic = facteur de mauvais pronostic (score élevé).

. Demi-vie : 36-48 h (décroissance rapide sous traitement efficace).

5) SCC : Squamous Cell Carcinoma Antigen

– Normale :

. < 1,5-2 ng/mL

. Antigène spécifique des carcinomes épidermoïdes (malpighiens).

. Principal marqueur du cancer du col utérin de type épidermoïde (80 % des cancers du col).

– Dépistage :

. Non recommandé en dépistage : le dépistage du cancer du col repose sur le frottis cervico-utérin (FCU) + test HPV.

. Sensibilité insuffisante en stade précoce (30-40 % au stade I).

– Diagnostic et pronostic :

. Sensibilité selon le stade : Stade I = 30-40 % · Stade II = 50-60 % · Stades III-IV = 70-80 %

. Peu utile pour les adénocarcinomes du col (utiliser ACE/CEA à la place)

. SCC pré-opératoire corrélé au stade FIGO, à l’envahissement ganglionnaire et à la taille tumorale

. SCC > 4 ng/mL = facteur de risque indépendant de récidive

– Surveillance :

. Dosage tous les 3-6 mois pendant 2 ans, puis annuel jusqu’à 5 ans

. Demi-vie courte (1-2 jours) : retour rapide à la normale après traitement complet

. Élévation précède la récidive clinique de 1-4 mois

6) ACE : Antigène Carcino-Embryonnaire (CEA)

– Normale :

. < 5 ng/mL.

.  Non-fumeur : < 3 ng/mL.

. Marqueur non spécifique, mais utile en complément d’autres marqueurs dans plusieurs situations gynécologiques.

– Indications en gynécologie :

. Tumeurs mucineuses ovariennes (primitives) : ACE élevé oriente vers l’origine ovarienne.

. Adénocarcinomes du col utérin : utile quand le SCC est négatif.

. Suspicion de métastase ovarienne d’origine digestive (tumeur de Krukenberg) : ACE très élevé + masse ovarienne bilatérale.

– Association CA 15-3 + ACE dans le sein :

. La combinaison des deux augmente la sensibilité de détection des rechutes à ~80 % dans le cancer du sein métastatique.

. Particulièrement utile dans les formes lobulaires et les métastases osseuses isolées (où CA 15-3 peut être normal).

7) CA 19-9 : Carbohydrate Antigen 19-9

– Normale :

. < 37 UI/mL.

– Indications :

. Tumeurs ovariennes mucineuses (primitives) en association avec CA 125 et ACE.

. Orientation vers une métastase ovarienne d’origine pancréatique ou biliaire si très élevé.

– Limites importantes :

. 5-10 % de la population est de phénotype Lewis (a-b-) et ne sécrète pas de CA 19-9 : résultat toujours nul chez ces sujets.

. Faux positifs majeurs : cholestase (élévation importante non tumorale), pancréatite, cirrhose.

. Non recommandé isolément : utiliser en complément du CA 125 et ACE.

8) Inhibine B et AMH : marqueurs des tumeurs de la granulosa

– Nature :

. Glycoprotéines sécrétées par les cellules de la granulosa.

. Marqueurs hautement spécifiques des tumeurs ovariennes des cordons sexuels : aucun des deux n’est informatif dans les autres cancers gynécologiques.

– Inhibine B :

. Taux variable selon la phase du cycle ; indétectable en post-ménopause physiologique.

. Marqueur historique de référence des tumeurs de la granulosa de type adulte : élevée dans plus de 80 % des cas.

– AMH (hormone anti-müllérienne) :

. Indétectable en post-ménopause.

. Chez la femme non ménopausée : le taux reflète physiologiquement la réserve folliculaire et dépend donc de l’âge.

. Également sécrétée par les cellules de la granulosa tumorales (adultes et juvéniles) : élevée dans les deux formes, contrairement à l’inhibine B, moins constante dans la forme juvénile.

. Sensibilité au moins équivalente, voire supérieure selon les séries, à celle de l’inhibine B.

– Indications communes :

. Tumeurs de la granulosa ovariennes (type adulte et juvénile).

. Thécome-fibrome avec composante lutéinisante (élévation inconstante).

. Carcinome ovarien mucineux (élévation faible, non spécifique).

– Intérêt de l’association inhibine B + AMH :

. Les deux marqueurs sont complémentaires, et non hiérarchisés : leur combinaison améliore la sensibilité globale par rapport à chacun pris isolément.

. L’AMH est souvent plus informative dans les formes juvéniles et lors de certaines récidives infracliniques, où elle peut s’élever avant l’inhibine B.

. En l’absence de l’un des deux dosages, l’autre reste utilisable seul, avec une sensibilité légèrement moindre.

– Surveillance : particularité pronostique majeure

. Les tumeurs de la granulosa peuvent récidiver très tardivement, 10 à 20 ans après le traitement initial : ce qui impose une surveillance à vie, contrairement à la plupart des autres tumeurs ovariennes.

. Dosage combiné inhibine B + AMH tous les 6 mois pendant 5 ans, puis annuel à vie.

– Faux positifs de l’inhibine B et de l’AMH :

. SOPK : principale cause de faux positif de l’AMH, par excès physiologique de follicules antraux : piège fréquent chez la femme jeune.

. Stimulation ovarienne (FIV, don d’ovocytes) : élévation transitoire de l’AMH et variation possible de l’inhibine B, sans rapport avec une tumeur.

. Kystes fonctionnels ovariens : peuvent légèrement élever l’inhibine B.

5. Marqueurs du sein :

1) CA 15-3 : Cancer Antigen 15-3 (Mucine MUC1)

– Normale :

. < 30 UI/mL (seuil variable selon laboratoire : 25-35 UI/mL).

– Dépistage :

. Formellement non recommandé en dépistage (HAS, INCa) : sensibilité insuffisante en phase localisée (30-40 % aux stades I-II).

. Le dépistage repose sur la mammographie ± échographie ± IRM. Le CA 15-3 ne doit pas être prescrit chez une femme asymptomatique sans cancer connu.

– Diagnostic :

. Sensibilité au stade métastatique : 70-80 %

. Une valeur normale n’élimine pas un cancer du sein

. Intérêt diagnostique limité — son rôle est la surveillance post-traitement

– Pronostic :

. Taux préopératoire élevé corrélé au stade, à la taille tumorale et à l’envahissement ganglionnaire

. CA 15-3 > 100 UI/mL au diagnostic suggère une maladie métastatique occulte

– Surveillance : principal usage

. Dosage tous les 3-6 mois pendant 5 ans, puis annuel

. Précède la récidive clinique ou radiologique de 2 à 9 mois

. Élévation progressive confirmée (2 dosages à 4 semaines d’intervalle) = récidive ou progression

. Toujours interpréter dans le contexte clinique et associer à l’imagerie

2) HER2 : Human Epidermal Growth Factor Receptor 2

– HER2 sérique (ECD) : < 15 ng/mL (domaine extracellulaire circulant).

– HER2 tissulaire vs HER2 sérique : distinction fondamentale.

Le statut HER2 clinique est déterminé sur tissu tumoral (IHC + FISH/CISH) : c’est la référence absolue pour décider du traitement (trastuzumab, pertuzumab, T-DM1, T-DXd).

Le HER2 sérique (ECD) est le domaine extracellulaire clivé circulant : marqueur sanguin complémentaire non substituable à l’analyse tissulaire.

– Classification IHC du statut HER2 tumoral :

. IHC 0 → HER2 négatif.

. IHC 1+ → HER2-low (concept récent) → éligible trastuzumab déruxtécan (T-DXd, 2022).

. IHC 2+ → Indéterminé → FISH/CISH obligatoire.

. IHC 3+ ou amplification FISH → HER2 positif → éligible anti-HER2 (trastuzumab, pertuzumab).

– HER2 sérique : Surveillance

. HER2 sérique > 15 ng/mL corrélé à la surexpression tumorale et pronostic moins favorable.

. Normalisation sous traitement anti-HER2 efficace.

. Remontée = progression ou résistance secondaire.

3) Classification moléculaire du cancer du sein (St Gallen 2023) :

Les marqueurs tissulaires déterminent le sous-type moléculaire et guident la stratégie thérapeutique.

Ils sont indispensables au bilan initial de tout cancer du sein et ne sont pas substituables par des marqueurs sériques.

4) BRCA1 / BRCA2 : Test génétique constitutionnel

– Gènes suppresseurs de tumeur impliqués dans la réparation de l’ADN par recombinaison homologue.

– Leur mutation constitutionnelle confère un risque très élevé de cancers du sein et de l’ovaire.

– Risques cumulés selon le gène muté :

. BRCA1 muté : risque sein 65-72 % · risque ovaire 39-46 % (sur la vie entière).

. BRCA2 muté : risque sein 45-69 % · risque ovaire 11-17 %.

– Indications thérapeutiques actuelles :

. Inhibiteurs de PARP (olaparib, niraparib) : cancers du sein HER2– métastatiques avec mutation BRCA germinale

. Chirurgie prophylactique : mastectomie bilatérale et/ou annexectomie bilatérale à discuter après consultation d’oncogénétique

. Implications pour la famille : test génétique proposé aux apparentés au 1er degré

6. Score RMI : Risk of Malignancy Index

Le score RMI (Jacobs, 1990) combine trois variables pour estimer le risque de malignité d’une masse ovarienne avant chirurgie.

Seuils décisionnels :

– RMI < 25 : risque faible : prise en charge conservatrice possible.

– RMI 25-250 : risque intermédiaire : avis spécialisé, IRM si non faite.

– RMI > 250 : risque élevé : RCP oncologique obligatoire, adresser en centre expert (niveau III).

7. Indications pratiques par situation clinique :

1) Masse ovarienne découverte à l’imagerie :

– Toujours : CA 125 + HE4 (± score ROMA).

– Femme < 40 ans : AJOUTER AFP + β-hCG + LDH (tumeur germinale).

– Masse mucineuse suspecte : AJOUTER CA 19-9 + ACE.

– Masse bilatérale ou tableau atypique : AJOUTER ACE (métastase digestive ?).

2) Cancer ovarien traité : surveillance

– CA 125 tous les 3 mois pendant 2 ans, puis tous les 6 mois jusqu’à 5 ans.

– HE4 en complément si CA 125 peu informatif (formes endométrioïdes, cellules claires).

– Tumeurs mucineuses : CA 125 + CA 19-9 + ACE.

– Tumeurs de la granulosa : inhibine B + AMH à vie.

3) Cancer du col utérin traité :

– SCC seul suffit pour les carcinomes épidermoïdes (80 % des cas).

– Adénocarcinome du col : ACE ± CA 125.

– Dosage tous les 3-6 mois pendant 2 ans.

4) Cancer du sein traité :

– CA 15-3 + ACE tous les 3-6 mois pendant 5 ans (stades II-III) puis annuel.

– Si CA 15-3 normal malgré suspicion de rechute : ajouter ACE (formes lobulaires).

– Pas d’indication au dépistage par marqueurs chez les femmes asymptomatiques sans cancer connu.

5) Cancer de l’endomètre traité :

– CA 125 seul suffit pour la plupart des carcinomes endométrioïdes.

– HE4 en complément pour les stades avancés ou les formes non endométrioïdes.

6) Tumeurs trophoblastiques gestationnelles (TTG) :

– β-hCG SEUL : marqueur exclusif et obligatoire.

– Dosage hebdomadaire jusqu’à normalisation.

– Puis mensuel pendant 1 an (môle) ou 2 ans (choriocarcinome).

– Contraception hormonale maintenue pendant toute la surveillance.

8. Conclusion :

Les marqueurs tumoraux en gynécologie ont considérablement évolué depuis les années 2000.

L’introduction du HE4 et du score ROMA, la classification moléculaire du cancer du sein (St Gallen), l’identification du concept HER2-low, et la place croissante des inhibiteurs de PARP dans les cancers BRCA mutés ont transformé la pratique.

Les principaux enseignements à retenir :

– Aucun marqueur ne fait le diagnostic à lui seul : la preuve histologique reste indispensable.

– La cinétique est plus informative que la valeur absolue.

– Leur usage principal en gynécologie est la surveillance post-thérapeutique, non le dépistage.

– L’association CA 125 + HE4 (score ROMA) est le gold standard pour l’évaluation d’une masse ovarienne.

– Les tumeurs germinales (femme jeune) imposent toujours AFP + β-hCG + LDH.

– Le β-hCG est le seul marqueur des TTG : sa surveillance est exclusive et à long terme.

– Le CA 15-3 est interdit en dépistage : il n’est utile que dans la surveillance du sein métastatique.

– Les marqueurs tissulaires (RE, RP, HER2, Ki-67, BRCA) déterminent le traitement du cancer du sein.

Références :

• CNGOF — Recommandations sur la prise en charge des masses ovariennes, 2022
• ESGO — Guidelines on Ovarian Cancer, 2023
• INCa / HAS — Recommandations dépistage et suivi cancer du sein, 2022-2023
• ESO-ESMO — Advanced Breast Cancer (ABC) Guidelines, 2021
• St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer, 2023
• IGCCCG — International Germ Cell Cancer Collaborative Group, Prognostic Classification, mise à jour 2021
• Jacobs I et al. — A risk of malignancy index incorporating CA125, ultrasound and menopausal status. Br J Obstet Gynaecol. 1990
• Moore RG et al. — ROMA algorithm — Gynecol Oncol. 2009
• ESMO — Cancer of the Cervix Uteri, 2023