L’extraordinaire complexité du cycle menstruel humain, dont chaque ovulation met en jeu un nombre considérable de régulations à la fois centrales, intraovariennes et intracellulaires interagissant les unes avec les autres, s’est progressivement révélée.

1. Croissance folliculaire :

1) Aspects morphologiques :

Moins du millième des 390.000 follicules présents à la naissance atteignent l’ovulation.

Les autres s’atrésient, pour 70 % d’entre eux, au stade de follicule primordial.

La croissance du follicule s’accélère à partir du stade préantral, lorsqu’apparaissent les cellules épithé­loïdes dans la thèque interne. Elles marquent l’apparition des récep­teurs à LH (hormone lutéinisante) dans la thèque, et à FSH (hormone folliculo-stimulante) dans la granulosa, donc celle d’une capacité de réponse à la stimulation gonadotrope et l’organisation des deux sec­teurs cellulaires impliqués dans la sécrétion des hormones stéroïdes.

L’entrée en croissance se fait sous forme de vagues successives corres­pondant au phénomène dit de “recrutement”. A partir de ce stade, il faut en moyenne 85 jours pour qu’un follicule préantral atteigne le stade pré-ovulatoire chez la femme.

En fin de cycle, les plus grands follicules font 2 à 5 mm de diamètre. Au nombre de 2 à 8, ils sont le reliquat d’une vague de croissance déjà décimée par l’atrésie. Ils voient alors leur activité mitotique s’accélé­rer. Au tout début du cycle suivant survient le phénomène de “sélec­tion” : l’un d’eux va s’individualiser au stade 4-6 mm par des concentrations très supérieures en FSH et estradiol (E2), puis par sa taille plus grande, et la richesse de sa vascularisation. Seul ce follicule dit “dominant” va poursuivre son développement pendant la phase dite de maturation. Les autres s’atrésient.

La taille du follicule dominant s’accroît considérablement par multiplication cellulaire et surtout accumulation de liquide dans l’antrum ; elle passe de 6,9 ± 0,5 mm entre J1 et J5, à 13,3 ± 1,2 mm entre J6 et J10 et 18,8 ± 0,5 mm entre J11 et J14.

2) Aspects hormonaux et biochimiques :

Deux secteurs cellulaires synergiques s’individualisent morphologi­quement et fonctionnellement dans le follicule :

– la thèque interne syn­thétise les androgènes (surtout androstènedione) sous l’impulsion de LH, et

– la granulosa aromatise les androgènes produits par la thèque sous l’impulsion de FSH.

Faute de vascularisation, la granulosa ne reçoit pas de cholestérol et ne peut initier elle-même la stéroïdogenèse.

FSH est le primum movens de la croissance folliculaire :

– elle induit l’activité de l’aromatase et initie ainsi la sécrétion d’œstrogènes qui va augmenter la sensibilité du follicule en stimulant la synthèse de ses récepteurs,

– FSH induit aussi la formation des récepteurs à LH indis­pensables pour que cette hormone stimule la production thécale d’an­drogènes à l’origine d’un renforcement de celle des œstrogènes par le biais de leur aromatisation. Les récepteurs à LH seront aussi néces­saires pour que son pic pré-ovulatoire (PO) détermine la ponte ovulaire et la lutéinisation des cellules folliculaires qui deviendront le corps jaune (CJ).

En synergie avec la FSH, les estrogènes vont stimuler la multiplication des cellules granuleuses, et par cet intermédiaire, la croissance du follicule.

Le contenu hormonal du liquide folliculaire reflète l’activité stéroï­dogénique du follicule. Il est profondément influencé par l’activité aromatasique.

Avant le stade 8 mm, le rapport œstrogènes/androgènes y est très faible.

A mi-phase folliculaire, il s’inverse dans le follicule dominant, où la sécrétion d’E2 devient telle que son passage dans la circulation devient perceptible.

En phase PO, la concentration folli­culaire d’E2 est maximale, et apparaissent des sécrétions de 17-hydroxyprogestérone (17-OHP) et progestérone (P). Une augmenta­tion trop précoce de P dans le liquide folliculaire témoigne d’une lutéinisation prématurée qui altérerait la qualité du follicule.

Les follicules subissant l’atrésie ont une évolution inverse, avec diminution de l’activité aromatasique et augmentation de l’activité 5α-réductasique. Les androgènes thé­caux sont 5α-réduits au lieu d’être aromatisés ;  leur accumulation dans le liquide folliculaire interrompt le développement de la granu­losa et fait dégénérer l’œuf.

3) Régulation :

Croissance folliculaire, ovulation et activité du CJ sont contrôlées par des mécanismes endocrines (sécrétion hypothalamo-hypophysaire des gonadotrophines et de la prolactine), paracrines (modulation locale de la réponse aux gonadotrophines par des parahormones ou cybernines sécrétées par l’ovaire) et autocrines (modulation intracellulaire d’un type de sécrétion par un autre type).

a) Régulation endocrine :

* Gonadotrophines :

FSH est l’hormone la plus importante pour la maturation folliculaire.

Son taux augmente électivement de la fin de la phase lutéale au début de la phase folli­culaire.

Du fait qu’elle conditionne la formation des récepteurs à LH, cette augmentation intercycle a probablement une influence profonde sur tous les événements ultérieurs du cycle (amplitude du pic LH, renforcée par la sécrétion PO de progestérone, rupture folliculaire, réceptivité du CJ à LH puis à HCG).

Un taux insuffisant en début de cycle expliquerait certaines insuffisances du CJ.

LH a un effet syner­gique en augmentant le substrat de l’aromatase, mais n’est pas indis­pensable puisqu’on peut obtenir des follicules matures par la seule FSH en cas d’hypogonadisme hypogonadotrope.

La ponte ovulaire est déterminée par le pic PO de LH et survient 32 à 35 heures après son début.

L’activité du CJ est essentiellement stimulée par LH, puis, en cas de fécondation suivie de nidation, par la gonadotrophine chorionique (HCG) sécrétée par le trophoblaste embryonnaire.

 

“Luteotrophin hormone-releasing hormone” (LHRH ou GnRH) :

Ce peptide hypothalamique est le principal facteur régulant la sécré­tion des deux gonadotrophines à partir d’un même type de cellule hypophysaire. Il est libéré dans le sang porte hypothalamo-hypophysaire selon un schéma intermittent dit pulsatile.

On sait depuis les travaux de Knobil qu’une fonction ovulatoire normale requiert une pulsatilité adéquate.

En cas d’absence congénitale (syndrome de De Morsier) ou acquise de l’oscillateur hypothalamique qui la contrôle dans le noyau arqué de l’éminence médiane, l’administration de LHRH à la fréquence d’une fois toutes les deux heures induit un schéma de sécrétion des gonadotrophines, un développement folliculaire et une ovulation normaux.

Une réduction de fréquence augmente la propor­tion FSH/LH de la réponse hypophysaire.

La variation de fréquence de la libération de la LHRH pourrait constituer avec l’inhibine, et peut-être l’activine, le principal mécanisme régulant la sécrétion dif­férentielle des deux gonadotrophines.

Un renforce­ment de la fréquence des pulsations de la LHRH ou une administra­tion continue entraînent, après une brève phase de stimulation, un effondrement de la sécrétion des gonadotrophines par désensibilisa­tion des récepteurs hypophysaires à la LHRH. Ainsi s’expliquent le traitement des insuffisances hypothalamiques par administration pul­sée de LHRH (“pompe à LHRH”) et l’utilisation d’analogues longue durée de la LHRH pour induire un hypogonadisme hypogonadotrope transitoire via une désensibilisation de l’hypophyse.

 

* Sécrétions ovariennes :

– Stéroïdes :

Ils jouent un rôle fondamental.

. Avant tout l’E2, qui exerce un rétrocontrôle négatif sur LH et FSH. Cette propriété est mise à profit pour augmenter les taux des gonadotrophines par l’administration d’anti-estrogènes. Mais s’il dépasse 200 pg/ml pendant au moins 50 heures, ce qui est le cas en fin de phase folliculaire, l’E2 exerce cette fois un rétrocontrôle positif sur LH suffisant pour induire le pic PO de cette hormone sans modification du schéma de libération de LHRH, ce qu’ont confirmé les pompes à LHRH.

. La progestérone exerce un rétrocontrôle principalement négatif, qui, en conjonction à celui de l’E2, explique la diminution des taux de gonadotrophines pendant la durée du CJ, et l’augmentation de FSH lorsque celui-ci disparaît. Aux concentrations faibles de la période PO, la progestérone exercerait aussi un rétrocontrôle positif qui renforcerait le pic de LH et condi­tionnerait celui de FSH.

– Inhibine :

C’est l’autre hormone ovarienne importante. Ce dimère constitué de deux sous-unités α et ß est produit par les cellules de la granulosa des follicules non atrésiques. Sa sécrétion est stimulée en phase folliculaire par FSH, et en phase lutéale par LH, ainsi que par la somatomédine C.    

L’inhibine inhibe puissamment la sécrétion de FSH et à un degré beaucoup moindre celle de LH au niveau de l’hypophyse. Elle aurait aussi des impacts hypothalamique et ovarien.  

 

* Neurotransmetteurs et neuropeptides :

Leur rôle n’est que modulateur car aucun n’est indispensable au main­tien de l’activité pulsatile de la LHRH.

– En ce qui concerne les neurotransmetteurs, les neurones noradrénergiques faciliteraient la libération pulsatile et le pic PO de LH. Les données concernant la dopamine sont contradictoires puisqu’elle est selon les protocoles sti­mulante ou inhibitrice. Peut-être existe-t-il plusieurs populations de neurones dopaminergiques exerçant des effets opposés. La modulation dopaminergique n’est probablement pas importante dans les conditions physiologiques, mais un défaut d’une éventuelle activité dopaminergique inhibitrice a été invoqué dans la physiopathologie du syndrome des ovaires polykystiques (SOPK).

– On connaît plus de 30 peptides capables d’influencer la sécrétion de LH. Les plus importants sont les opioïdes ou opiacés endogènes (endorphines, enképhalines…) qui dérivent de la pro-opio-mélano-cortine (POMC), gros peptide qu’on trouve en grande quantité dans le noyau arqué, siège des neurones à LHRH. Les opioïdes inhibent la sécrétion de toutes les hormones hypophysaires et spécialement la sécrétion pulsatile de LH, pour cette dernière en fonction de l’envi­ronnement stéroïdien.

L’activité opioïde est stimulée par l’E2 et la P, ce qui suggère leur intervention dans les rétrocontrôles hormo­naux.      

Elle serait particulièrement le médiateur du rétrocontrôle néga­tif de la P. Opioïdes et “corticotrophin releasing hormone” (CRH), qui stimulent leur libération et celle de l’ACTH à partir de la POMC, pourraient jouer un rôle fondamental dans les perturbations ovulatoires liées au stress, à l’activité physique, et aux anomalies du poids et de l’alimen­tation. Dans ces pathologies, l’administration de naloxone, un anta­goniste des opiacés, améliore souvent la sécrétion pulsatile de LH. Ils pourraient également être impliqués dans le mécanisme de certains OPK.

 

b) Régulations paracrine et autocrine :

Elles concernent principalement l’aromatisation en androgènes thécaux dans les cellules granuleuses. Elles induisent la croissance du follicule et toute inhibition entraîne son atrésie.

* Rôle de la progestérone :

Le contrôle de l’aromatase comporte d’abord des facteurs endocriniens classiques : FSH la stimule, la prolactine (PRL), lorsque LH atteint une concentration élevée comme lors du pic PO l’inhibe ainsi qu’HCG. La PRL inhibe également la sécrétion de P. LH et HCG interviennent de deux façons : d’une part en inhibant au-dessus d’une certaine concentration la synthèse de l’AD, substrat de l’aromatase, d’autre part en faisant synthétiser P par la cellule granuleuse, laquelle P fait partie du complexe paracrine et autocrine qui inhibe l’aromatase.

Les androgènes non aromatisables sont formés par la 5α-réductase granuleuse dont l’effet atrésiant sur le follicule joue probablement un rôle dans les OPK.

L’inhibiteur de la fixation de FSH à ses récepteurs empêche la FSH d’exercer son effet stimulant sur l’aromatase et augmente donc le rapport androgènes/œstrogènes du follicule. Sa concentration est maximale dans les petits follicules, et plus faible dans les gros.

Les protéines régulatrices folliculaires (FRP), produites par la gra­nulosa du follicule, dominent de façon proportionnelle aux taux d’E2 et d’inhibine. Elles suppriment la réponse des autres follicules aux gonadotrophines en inhibant de façon irréversible leur aromatase et en réduisant la capacité de FSH d’y induire la formation de récepteurs à LH. La FRP est probablement responsable de l’atrésie des follicules non dominants. Administrée à la guenon, elle induit anovulation ou insuffisance lutéale. Chez la femme, on a trouvé des taux circulants élevés de FRP en cas d’anovulation.

L’inhibine et l’activine A ont, outre leurs effets hypothalamo-hypophysaires, un impact direct sur l’aromatase que toutes deux inhibent. De plus, l’activine réduit la synthèse des androgènes par la thèque interne.

Le liquide folliculaire humain contient de très nombreuses autres substances susceptibles d’affecter la stéroïdogenèse : hormones comme l’insuline, et facteurs de croissance apparentés (IGF) qui stimulent la sécrétion des androgènes et de la P et pourraient jouer un rôle dans l’hyperandrogénie des OPK. L’insuline pourrait également stimu­ler l’aromatase ainsi que les sécrétions de prorénine et d’angiotensine. Ces hormones qu’on croyait sécrétées par le seul rein sont également formées par le follicule mûr et le CJ sous l’effet de LH et HCG.

Ceci explique l’augmentation de leurs taux circulants à mi-cycle et en début de grossesse.

 

* Maturation ovocytaire et ovulation :

Bien que distincts, ces deux processus sont étroitement synchronisés de façon à permettre la libération d’un ovocyte immédiatement fécon­dable. Tous deux sont classiquement déclenchés par le pic PO de LH.

– Aspects morphologiques :

Durant la vie fœtale et dans les jours qui suivent la naissance, les ovogonies entrent en méiose, mais s’arrêtent au stade diplotène de la prophase (ovocyte primaire).

Pendant l’enfance et l’adolescence, l’ovocyte grossit, et s’entoure de plusieurs couches de cellules granuleuses. La reprise de la méiose suit le pic ovulatoire de LH. Elle est caracté­risée par la rupture de la vésicule germinale, la condensation équato­riale, et l’émission du premier globule polaire. La méiose s’arrête alors à la métaphase de la deuxième division cellulaire, et ne se terminera avec l’émission du deuxième globule polaire que lorsque le spermatozoïde pénétrera l’ovocyte.

– Régulation :

La maturation nucléaire semble inhibée par la présence dans le liquide folliculaire d’un peptide appelé “oocyst maturation inhibitor” (OMI). Son activité dépend de la présence des cellules du cumulus, mais son rôle dans l’espèce humaine est controversé. Une maturation cytoplasmique est indispen­sable à la synthèse de facteurs induisant la décondensation de la tête du spermatozoïde et la formation du pronucléus mâle, et elle condi­tionne donc le succès de la fécondation. Elle semble profondément influencée par le contenu en E2 du follicule, lequel est étroitement corrélé à la capacité des follicules à être fécondés.

2. Rupture folliculaire :

1) Aspects morphologiques :

Chez la femme, le follicule mûr fait saillie à la surface de l’ovaire. Sa cohésion est assurée par une synthèse de collagène, d’élastine et de glycoprotéines dans les cellules de la granulosa sous l’influence de FSH et de la somatomédine C.

La rupture est précédée d’une augmentation rapide de son diamètre et d’une dissociation du tissu conjonctif à son sommet.

En échographie, elle est suivie d’une disparition de l’image folliculaire ou au minimum d’une diminution brutale de son diamètre, tandis qu’augmente le volume du liquide contenu dans le cul-de-sac de Douglas.

Le point de rupture va persister 4 ou 5 jours à la surface de l’ovaire sous la forme du stigma, puis il s’obstruera.

2) Aspects biochimiques :

Les heures qui précèdent l’ovulation voient survenir un bouleverse­ment de l’orientation de la stéroïdogenèse sous l’effet du pic PO de LH : granulosa et thèque interne se mettent à sécréter préférentielle­ment 17-OHP et surtout P aux dépens d’E2 et des androgènes dont les concentrations folliculaires diminuent.

3) Régulation :

La rupture folliculaire n’est liée ni à la seule augmentation de la pres­sion intrafolliculaire, ni aux modifications de la stéroïdogenèse.

En quelques heures, LH et HCG libèrent et activent différentes enzymes protéolytiques. Cette action est médiée par les prostaglandines, spé­cialement la PGF2α qui peut induire à elle seule la rupture, tandis que les antiprostaglandines l’inhibent (y compris in vivo chez la femme). La prostacycline (PGI2) pourrait toutefois être le facteur le plus impor­tant par son action de vasodilatateur et de médiation des processus inflammatoires.     

Enfin, la mise sous tension des fibres musculaires lisses présentes dans la thèque externe, qui est influencée par l’adré­naline, les prostaglandines et le flux calcique transmembranaire, pour­rait faciliter l’expulsion du contenu folliculaire.

3. Corps jaune :

1) Aspects morphologiques et endocriniens :

Après le pic de LH et l’ovulation, la cavité folliculaire se remplit de sang.

Le développement du CJ passe par un stade de vascularisation au cours duquel les vaisseaux se développent de la thèque vers l’intérieur de la granulosa.

Le CJ, qui représente environ 20 % de la masse de l’ovaire, commence alors à sécréter la P dont la production atteindra 40 µg/j 8 jours après le pic de LH, pour décliner progressivement et dis­paraître peu avant les menstruations.

La sécrétion d’E2 augmente de nouveau après avoir chuté lors de l’ovulation, et se maintient un peu plus longtemps que celle de P.

La durée totale du CJ est de 14 ± 2 jours en l’absence de grossesse.

On a identifié deux types de cellules dans le CJ de la plupart des espèces, incluant la femme : des grandes cellules pro­venant des cellules thécales ; pendant les 10 premiers jours d’activité du CJ, elles assurent l’essentiel de la sécrétion de progestérone. Mais passé ce cap, elles dégénèrent, du fait que tous leurs récepteurs à LH sont saturés depuis le pic PO, n’ayant pas été internalisés et recyclés. Ce sont les petites cellules qui, contrairement aux précédentes, sont sensibles à HCG et vont à leur tour se transformer en grandes cellules et assurer la sécrétion de P pendant les 4 derniers jours du CJ. Elles vont également permettre au CJ d’être sauvé par HCG en cas de gros­sesse débutante.

2) Régulation :

LH est le principal facteur hormonal stimulant le CJ. Son efficacité dépend du nombre de ses récepteurs, dont la formation a été induite par FSH en phase folliculaire.

Certains auteurs ont montré l’importance de FSH pour une fonction lutéale adéquate : un abaissement modéré de son taux en début de phase folliculaire induit une insuffisance du CJ.   

De même, il faut se souvenir que la P ne peut transformer l’endomètre de façon adéquate qu’à la condition d’un nombre suffisant de récep­teurs. Or c’est l’estradiol sécrété en phase folliculaire, et également lutéale, qui détermine leur nombre, ce qui explique en particulier l’effet potentiellement nocif pour l’endomètre des anti-estrogènes qu’on utilise pour stimuler l’ovulation.

Différents facteurs paracrines et autocrines interviennent également dans le contrôle du CJ. L’EGF, identifié au niveau du CJ humain, stimule la prolifération des cellules lutéales, ainsi que la sécrétion de P.

L’inhibiteur de la liaison de LH à son récepteur (LHRBI) dont le taux augmente progressivement en fin de phase lutéale empêche à ce moment la stimulation du CJ par LH.

Mais c’est l’E2 qui semble jouer le rôle principal dans la lutéolyse, en stimulant la sécrétion de PGF2α.

L’HCG exogène peut inhiber transitoirement la lutéolyse en s’opposant à l’accumulation de cette prostaglandine. Mais elle ne peut empêcher le CJ d’involuer inexorablement, des facteurs d’origine embryonnaire étant nécessaires à son maintien jusqu’à la 7ème semaine de grossesse, après quoi le placenta prend le relais.

L’ocytocine interviendrait également dans la lutéolyse.

Enfin le CJ inhibe lui-même la croissance folliculaire par l’intermé­diaire de la P qui, d’une part, inhibe la sécrétion hypophysaire de FSH et, d’autre part, s’oppose localement à ses effets sur l’ovaire.