Ménopause précoce

1. Définitions et nuances :

1) Ménopause précoce :

– Définition : arrêt définitif des règles et de la fonction ovarienne avant 40 ans, confirmé par :

. Aménorrhée ≥ 12 mois.

. FSH > 25 UI/L (à deux reprises, à 1 mois d’intervalle).

. Œstradiol < 20 pg/mL.

– Conséquence : infertilité permanente (sauf exception).

– Épidémiologie : 1 % des femmes avant 40 ans.

2) Insuffisance ovarienne prématurée (IOP) : ►

– Définition : dysfonctionnement ovarien avant 40 ans, avec :

. Aménorrhée (primitive ou secondaire).

. FSH élevée (> 25 UI/L) et œstradiol bas, mais potentiellement réversible.

. 5 à 10 % de grossesses spontanées possibles (ovulation résiduelle).

– Différence clé :

. La ménopause précoce est irréversible.

. L’IOP peut être transitoire, intermittente ou définitive.

À retenir :

Toute ménopause précoce est une IOP, mais toute IOP n’est pas une ménopause précoce.

L’IOP inclut les formes réversibles (ex. post-chimiothérapie) ou incomplètes (cycles intermittents).

2. Diagnostic :

1) Signes cliniques évocateurs :

– Symptômes d’hypoestrogénie :

. Bouffées de chaleur, sueurs nocturnes.

. Sécheresse vaginale, dyspareunie, infections urinaires à répétition.

. Troubles du sommeil, irritabilité, baisse de la libido.

. Aménorrhée (primaire ou secondaire).

– Rechercher systématiquement :

. Antécédents familiaux (→ causes génétiques).

. Antécédents médicaux (→ causes iatrogènes).

. Signes auto-immuns (→ bilan spécifique).

– Examen clinique :

. Atrophie vulvo-vaginale.

. Hypoplasie utérine/ovarienne (à l’échographie ou à la cœlioscopie).

2) Bilan biologique de première intention :

Note :

Un taux très élevé de FSH (> 40 UI/L) suggère un pronostic plus sombre (fertilité quasi nulle).

En cas d’IOP, la FSH peut fluctuer (ovulation résiduelle possible).

3) Examens complémentaires à visée étiologique :

– Caryotype :

. Recommandé devant toute ménopause précoce en l’absence de cause évidente, en particulier si :

. patiente jeune (< 35 ans),

. antécédents familiaux,

. signes cliniques évocateurs de syndrome chromosomique.

. But : recherche une anomalie chromosomique (syndrome de Turner et mosaïques, translocations ou délétions sur le chromosome X…).

Nb : Urgence si chromosome Y détecté (risque de gonadoblastome → ovariectomie impérative).

– Bilan auto-immun :

. Anticorps anti-ovariens (anti-StAR, anti-17α-hydroxylase).

. Anticorps anti-thyroïdiens (anti-TPO, anti-TG).

. Anticorps anti-surrénaliens (anti-21-hydroxylase).

. Sérologie cœliaque (association fréquente avec IOP auto-immune).

– Bilan thyroïdien complet :

. TSH, T3, T4 libres.

. Anticorps anti-thyroïdiens.

– Bilan métabolique :         

. Bilan phosphocalcique (recherche hypoparathyroïdie dans cadre auto-immun).

. Glycémie à jeun, HbA1c.

. Bilan lipidique complet (risque cardio-vasculaire accru en cas de ménopause précoce).

– Échographie pelvienne :

. Ovaires atrophiques (« en bandelette »), absence de follicules.

– IRM hypophysaire :

. Si suspicion d’insuffisance hypophysaire (ex. hyperprolactinémie).

– Rarement :

. Sérologies virales (CMV, EBV) uniquement si signes cliniques évocateurs d’infection aiguë ou d’immunodépression.

. Bilan d’autres pathologies auto-immunes selon l’orientation et les antécédents.

3. Etiologies :

La ménopause précoce et l’IOP résultent de mécanismes variés, allant de l’épuisement accéléré du capital folliculaire à des agressions externes ou internes.

Leur identification est cruciale pour adapter la prise en charge et le conseil génétique.

Les étiologies peuvent être classées en sept catégories principales.

On distingue :

1) Causes iatrogènes :

– Mécanisme : destruction ou altération des ovaires par un traitement médical ou une intervention chirurgicale.

– Prévention :

. Congélation d’ovocytes ou de tissu ovarien avant traitement gonadotoxique.

. Utilisation de protocoles de chimiothérapie moins toxiques si possible.

2) Causes chromosomiques (dysgénésies gonadiques) :

– Clinique :

La ménopause survient chez des femmes jeunes (20 à 25 ans), souvent mal réglées auparavant, ayant une hypoplasie utérine et ovarienne à l’examen clinique et à l’échographie. 

– Cœlioscopie :

L’hypoplasie est plus ou moins marquée : petits ovaires en bandelette, en noyau de datte, en petite dragée, sans cicatrice d’ovulation.

– Mécanisme : Anomalies du nombre ou de la structure des chromosomes sexuels, entraînant une dysgénésie ovarienne.

– À retenir :

. Le caryotype est indiqué en cas d’aménorrhée primaire ou d’hypoplasie ovarienne.

. En l’absence de chromosome Y : aucune chirurgie n’est nécessaire.

. La découverte d’un chromosome Y doit en effet faire impérativement pratiquer une ovariectomie du fait du risque de dégénérescence gonadique.

3) Causes génétiques (ménopause précoce héréditaire) :

– Définition : formes d’IOP ou de ménopause précoce transmises génétiquement, liées à des mutations de gènes impliqués dans la formation, la croissance ou la survie des follicules ovariens.

– La ménopause est provoquée par l’épuisement prématuré du capital ovocytaire ; elle s’installe le plus souvent entre 35 et 45 ans. 

Elles représentent 10 à 20 % des cas.

– Mécanismes physiopathologiques : les anomalies génétiques peuvent toucher :

. La formation des ovocytes (durant la vie fœtale) → réduction du stock folliculaire initial.

. La régulation de l’apoptose folliculaire → atrésie accélérée.

. La maturation folliculaire → blocage de la folliculogenèse.

. La réparation de l’ADN ovocytaire → accumulation de dommages.

– Diagnostic :

. Interrogatoire :

. Antécédents familiaux de ménopause précoce (mère, sœurs, tantes).

. Infertilité inexpliquée dans la famille.

. Examens complémentaires :

. Test génétique ciblé :

. Recherche de mutations des gènes… 

. Indiqué en cas d’IOP familiale ou d’aménorrhée primaire.

. Dosage de l’AMH : basse (reflétant une réserve ovarienne diminuée).

. Caryotype : normal (pour éliminer un syndrome de Turner).

– Prise en charge :

. Dépistage familial :

. Proposer un test génétique aux sœurs et cousines.

. Conseil préconceptionnel (risque de transmission).

. Preservation de la fertilité :

. Congélation d’ovocytes dès le diagnostic (si projet de grossesse).

. Traitement hormonal substitutif (THS) :

. Œstrogènes transdermiques + progestatif jusqu’à 50 ans.

. Options de grossesse :

. Don d’ovocytes (si réserve ovarienne épuisée).

. Adoption ou gestation pour autrui.

4) Causes auto-immunes :

– La coexistence d’une maladie auto-immune : maladie de Basedow, thyroïdite d’Hashimoto, maladie d’Addison, diabète de type 1, lupus érythémateux aigu disséminé, polyarthrite rhumatoïde, myasthénie et la maladie de Crohn, oriente vers cette hypothèse.

– Mécanisme : destruction des follicules par des auto-anticorps (anti-ovariens, anti-21-hydroxylase).

– A faire :

. Bilan auto-immun systématique (TSH, cortisolémie, anticorps anti-ovariens).

. Surveillance des autres glandes endocrines.

5) Causes infectieuses (rares) :

– Certaines infections virales peuvent provoquer une oophorite (inflammation des ovaires → atrésie folliculaire) chez l’adolescente ou la femme jeune, ce qui peut altérer la réserve ovarienne et entraîner une ménopause précoce.

Les virus principalement impliqués sont : virus des oreillons, cytomégalovirus (CMV), Coxsackie-virus, virus de la varicelle-zona (VZV).

6) Syndrome des ovaires résistants (aux gonadotrophines) :

– Mécanisme :

. Il s’agit d’un syndrome rare, mal expliqué (il existerait une mutation du récepteur à la FSH).

. Les follicules sont bloqués au même stade de maturation (stade préantral) et résistent aux injections d’HMG.

– Clinique : normale.

– Diagnostic :

. Cœlioscopie : ovaires ayant l’aspect de « bandelettes ».

. Biopsie ovarienne (économique) : nombre normal de follicules primordiaux.

– Pronostic : Stérilité définitive (résistance aux gonadotrophines).

7) Causes idiopathiques :

 40-50 % des cas : aucun facteur étiologique identifié.

– Hypothèses :

. Apoptose folliculaire accélérée d’origine inconnue.

. Facteurs environnementaux (tabagisme, toxiques).

4. Pronostic et risques associés :

1) Infertilité définitive (sauf don d’ovocytes).

2) Risque osseux :

– Ostéoporose précoce : diminution de la densité minérale osseuse.

– Perte de 2-3 % de DMO/an (vs 0,5 % en période fertile).

– Risque de fracture × 2.

3) Risque cardiovasculaire :

 Augmentation du risque d’HTA, dyslipidémie, IDM, AVC.

– Prise en charge :

. THS (effet protecteur si débuté précocement).

. Contrôle des facteurs de risque (tabagisme, dyslipidémie).

4) Risques neuro-psychiques et cognitifs :

– Troubles cognitifs : 

. Baisse de la mémoire, difficultés d’attention et de concentration.

. Risque accru de déclin cognitif prématuré et de maladie d’Alzheimer.

– Troubles de l’humeur, dépression, anxiété

– Troubles du sommeil : insomnies et troubles du sommeil favorisent aussi le déclin cognitif.

5. Examens complémentaires à prévoir :

– Ostéodensitométrie (DEXA) : à réaliser dès le diagnostic puis tous les 2 ans (évaluer le capital osseux).

– Bilan sanguin :

. Dosage vitamine D, phosphocalcémie.

. Bilan lipidique complet (CT, HDL, LDL, triglycérides).

. Glycémie à jeun, HbA1c.

– Frottis cervico-utérin (même en l’absence de règles, si col utérin présent).

6. Prise en charge thérapeutique :

1) Traitement hormonal substitutif (THS) :

– Il est recommandé jusqu’à l’âge de 50-52 ans (âge moyen de la ménopause naturelle).

– Objectifs :

. Soulager les symptômes climatériques.

. Prévenir les complications (ostéoporose, risque cardio-vasculaire).

. Maintenir la qualité de vie.

– Modalités pratiques :

. Œstrogènes :

. Voie transdermique privilégiée (gel ou patch) pour limiter les risques thrombo-emboliques.

. Œstradiol 17β : gel 1,5 mg/jour ou patch 50-75 μg/jour.

. Adaptation de la dose selon tolérance clinique.

. Progestatif (si utérus présent) :

. Cyclique (10-14 j/mois) ⇒ règles induites.

. Continu si désir de supprimer les règles.

. Médicaments utilisés : 

. Progestérone naturelle micronisée 200 mg/jour (meilleur profil de tolérance).

. Alternative : acétate de noréthistérone 5 mg/jour.

– Prise en charge des troubles uro-génitaux :

. Œstrogènes locaux (ovules, crème) si sécheresse vaginale persistante.

– Surveillance du THS :

. Clinique : poids, tension artérielle, examen mammaire et pelvien (annuel).

. Paraclinique : bilan lipidique et glycémique (annuel), ostéodensitométrie (tous les 2 ans).

. Surveillance mammographique selon recommandations.

2) Alternatives non hormonales au THS (en cas de contre-indication) :

– Tibolone : option hormonalement active utilisée lorsqu’il existe une contre-indication aux œstrogènes classiques, avec un profil plus androgénique et progestatif.

– Biphosphonates : recommandés en cas d’ostéoporose sévère et si le THS est contre-indiqué.

– Lubrifiants et hydratants vaginaux : pour soulager la sécheresse vaginale.

– Antidépresseurs ISRS/IRSNA (ex. venlafaxine, paroxétine) : pour les bouffées de chaleur.

– Gabapentine : pour les troubles vasomoteurs.

3) Mesures associées :

– Hygiène de vie : activité physique régulière, alimentation équilibrée.

– Supplémentation : vitamine D (800-1000 UI/jour), calcium si apports insuffisants.

– Soutien psychologique si nécessaire.

– Arrêt du tabac si possible.

4) Cas particuliers :

– Antécédent de cancer du sein :

Le THS, qu’il soit combiné (œstrogènes + progestatifs) ou œstrogénique seul, est en principe contre-indiqué chez les patientes ayant un antécédent de cancer du sein hormono-dépendant, car il peut augmenter le risque de récidive tumorale.

*** Exception possible sous stricte surveillance : ***

Dans certains cas très sélectionnés, avec symptômes vasomoteurs sévères affectant gravement la qualité de vie et en l’absence d’autre traitement efficace, un THS à faible dose, transdermique + progestérone naturelle et pour une durée la plus courte possible, peut parfois être envisagé en accord avec l’oncologue.

En résumé, le THS est contre-indiqué en cas d’antécédent de cancer du sein hormono-dépendant, sauf exceptions rares et encadrées. 

7. Conclusion :

La ménopause précoce et l’IOP partagent des mécanismes communs mais diffèrent par leur réversibilité et leur pronostic.

Une prise en charge précoce (THS, prévention des complications) et un suivi multidisciplinaire (gynécologue, endocrinologue, psychologue) sont essentiels.

Les progrès en génétique et en PMA offrent de nouvelles perspectives, mais le don d’ovocytes reste le traitement de référence de l’infertilité.