1. Définition – généralités :
Les estroprogestatifs (EP) sont des médicaments qui associent à la fois un œstrogène et un progestatif.
Ils sont principalement utilisés comme méthode de contraception, mais ils peuvent également avoir d’autres indications thérapeutiques.
Voici quelques-unes des indications courantes des EP :
1. Contraception : les EP sont largement utilisés comme méthode de contraception efficace. Ils inhibent l’ovulation, modifient la muqueuse cervicale pour empêcher le passage des spermatozoïdes et altèrent la muqueuse utérine pour empêcher l’implantation de l’œuf fécondé.
2. Régulation des cycles menstruels : les EP peuvent être utilisés pour réguler les cycles menstruels chez les femmes ayant des cycles irréguliers ou présentant des saignements abondants. Ils permettent de régulariser les cycles menstruels et de réduire les saignements excessifs.
3. Soulagement des symptômes prémenstruels : certains EP peuvent être prescrits pour soulager les symptômes prémenstruels tels que les douleurs abdominales, les tensions mammaires et les changements d’humeur.
4. Traitement de l’acné.
5. Traitement de l’endométriose.
2. Compositions :
1) Estrogènes :
Il s’agit le plus souvent d’un estrogène de synthèse, l’éthinylestradiol (EE), dérivé artificiel de l’estradiol, principal estrogène sécrété par l’ovaire auquel un radical éthinyl a été ajouté, mais aussi les estrogènes naturels.
a) Ethinylestradiol :
Il confère au produit un effet estrogénique puissant permettant au stéroïde d’échapper à la dégradation digestive au prix d’une surcharge hépatique, le foie scindant le radical éthinyl de l’estradiol proprement dit qui est ensuite dégradé par cet organe par hydroxylation, comme l’hormone naturelle. Le point essentiel est l’induction enzymatique importante créée par cette transformation biochimique source d’effets secondaires doses dépendants : synthèse de triglycérides, de facteurs de coagulation, d’angiotensinogène, de protéines de liaison des stéroïdes hépatiques (SHBG : sex-hormone binding globulin, TBG : thyroxine binding globulin, CBG : cortisol binding globulin).
Les doses d’éthinylestradiol utilisées vont de 40 à 15 μg/jour avec des effets secondaires diminués mais non abolis par les doses plus faibles.
b) Estrogènes naturels :
De nouveaux contraceptifs utilisant des estrogènes naturels, le valérate d’estradiol (Qlaira ®), le 17β-estradiol (Zoely ®) ou l’estetrol (E4) sont commercialisés.
– Le valérate d’estradiol est une forme estérifiée de l’estradiol naturel.
– L’estetrol (E4) est un estrogène naturel synthétisé par le foie du fœtus pendant la grossesse.
Il faut tenir compte des effets de ces différentes molécules sur le métabolisme du cholestérol, des glucides, mais aussi sur les facteurs thromboemboliques.
2) Progestatifs de synthèse :
Les progestatifs, également appelés progestagènes, sont une classe de médicaments utilisés dans la contraception hormonale, la thérapie de remplacement hormonal (TRH) et dans bien d’autres indications.
Ils peuvent être classés en plusieurs catégories en fonction de leur structure chimique et de leurs propriétés pharmacologiques.
Voici quelques-unes des principales catégories de progestatifs :
a) Progestatifs de 1ère génération :
Ce sont les progestatifs les plus anciens, tels que la noréthistérone.
Ils ont une activité progestative élevée mais peuvent également présenter des effets androgéniques et œstrogéniques.
b) Progestatifs de 2ème génération :
Cette catégorie comprend le lévonorgestrel, le norgestrel, le lynestrénol et la chlormadinone.
Mais aussi l’acétate de mégestrol et l’acétate de cyprotérone.
Ils ont une activité progestative élevée et moins d’effets androgéniques et œstrogéniques que les progestatifs de première génération.
c) Progestatifs de 3ème génération :
Parmi eux le désogestrel, le gestodène, le norgestimate, ainsi que l’étonogestrel.
Ils ont une forte activité progestative et sont également associés à une diminution des effets androgéniques.
– Le norelgestromine est principalement utilisé dans les patchs contraceptifs.
– L’étonogestrel est largement utilisé dans les implants contraceptifs (Nexplanon) et les anneaux transvaginaux.
d) Progestatifs de 4ème génération :
Cette catégorie comprend le drospirénone et le diénogest.
Ces progestatifs ont une activité anti-minéralocorticoïde, ce qui signifie qu’ils peuvent avoir des effets bénéfiques sur la rétention d’eau et l’hypertension.
Il est important de noter que chaque progestatif a des caractéristiques spécifiques en termes d’effets secondaires, d’interactions médicamenteuses et d’indications cliniques.
Les progestatifs sont souvent combinés avec les œstrogènes dans les contraceptifs hormonaux combinés pour améliorer l’efficacité contraceptive et minimiser les effets indésirables liés à l’utilisation des progestatifs seuls.
3. Différents modes d’administration en contraception :
1) Estroprogestatifs par voie orale (pilule) : Cf chapitre spécial
2) Estroprogestatifs par voie percutanée (patchs) : Cf chapitre spécial
3) Estroprogestatifs par voie vaginale (anneaux) : Cf chapitre spécial
4. Mode d’action des estroprogestatifs :
Les estroprogestatifs, qu’ils soient pris par voie orale, percutanée ou vaginale, agissent à trois niveaux :
– sur l’axe hypothalamo-hypophysaire en bloquant la libération des gonadotrophines hypophysaires. Ils suppriment le pic de LH d’où l’absence d’ovulation. C’est le rôle essentiel du progestatif et on admet que 50 μg d’EE bloquent également le pic ovulatoire de LH. En dessous, c’est le rôle de l’association (et principalement du progestatif) qui assure l’efficacité ;
– action locale :
. les estrogènes associés aux progestatifs entraînent une atrophie de l’endomètre, le rendant impropre à la nidation,
. et modifient la glaire cervicale qui devient épaisse empêchant l’ascension des spermatozoïdes.
Au total, trois niveaux d’action : un central, l’axe hypothalamo-hypophysaire ; deux locaux, la muqueuse utérine et la glaire cervicale.
5. Efficacité :
L’efficacité des pilules est bonne (IP = 0,15 à 0,45 %).
Les patchs ou anneaux vaginaux ont le même mode d’action que les estroprogestatifs per os et leur efficacité est équivalente (IP = 0,72 pour le patch et 0,6 pour l’anneau vaginal).
On peut penser qu’en pratique les taux de grossesse seront plus faibles du fait du moindre risque d’oubli, en particulier avec l’anneau qui se change toutes les 3 semaines. Le fait qu’ils comportent un progestatif de 3ème génération, ainsi que leur non remboursement par l’Assurance maladie, n’en fait pas une contraception de première intention.
6. Bilan pré-contraceptif : Cf chapitre spécial
7. Contre-indications : Cf chapitre spécial
8. Effets secondaires : Cf chapitre spécial
9. Surveillance du traitement : Cf chapitre spécial
10. Avantages :
Ils sont souvent passés sous silence pourtant ils sont réels ; il s’agit de :
– la correction des anomalies menstruelles (dysménorrhée),
– la diminution de l’incidence des ménorragies et des infections utéro-annexielles (2 fois moins),
– la diminution des interventions pour kyste de l’ovaire, bien que des kystes fonctionnels puissent se voir sous estroprogestatifs faiblement dosés en estrogènes,
– la baisse des interventions pour pathologie bénigne du sein (4 fois moins),
– la protection contre le risque des cancers de l’ovaire, de l’endomètre, colorectal (2 fois moins) ; mais en revanche au prix d’une majoration du risque de cancer du col de l’utérus,
– la baisse des GEU de 90 %,
– le maintien de la densité osseuse,
– il y a peut-être une diminution du risque de fibrome,
– enfin, il faut souligner l’avantage incontestable d’une médecine préventive liée aux examens gynécologiques fréquents auxquels se soumettent les femmes sous contraceptifs.
Au total, les femmes qui utilisent les EP auraient même sur le long terme une baisse de la mortalité par rapport aux non utilisatrices.
11. Les estroprogestatifs faiblement dosés ont-ils moins d’effets secondaires ?
Les nouvelles pilules faiblement dosées en estrogènes font appel à des progestatifs dits de 3ème ou de 4ème génération.
Il s’agit en fait de dérivés 19-norgonane comme les autres, mais soit dépourvu d’effets androgéniques (désogestrel), soit donnés à très faibles doses car il s’agit de molécules très antigonadotropes. Ils autorisent l’emploi de doses très faibles d’éthinylestradiol associé au gestodène, norgestimate ou dienogest. Leurs effets métaboliques semblent négligeables au moins chez les sujets dépourvus de facteurs de risque.
La coagulation est peu modifiée (élévation du fibrinogène et du plasminogène) avec diminution minime de l’antithrombine III et augmentation de la fibrinolyse. Cependant, en octobre 1996, des accidents thrombo-emboliques ont été signalés, liés peut-être à la prescription chez des femmes à risque. Il faut donc toujours respecter les contre-indications classiques car elles peuvent être l’occasion de décès (6/million d’utilisatrices). Chez les femmes à risque, s’il n’est pas possible de prescrire un autre moyen contraceptif, il vaut mieux prescrire une pilule peu dosée en estrogènes (15 à 30 μg) associée à un progestatif de 2ème génération.
