Cancer du sein : thérapies ciblées

1. Définition :

Les thérapies ciblées bloquent une voie moléculaire propre à la cellule tumorale : récepteur, enzyme, voie de signalisation ou réparation de l’ADN. Elles sont prescrites d’après un biomarqueur de la tumeur : HER2, récepteurs hormonaux, mutation BRCA, altérations PIK3CA/AKT1/PTEN, mutation ESR1.

Leur toxicité diffère de celle de la chimiothérapie, mais elle n’est pas nulle (voir § 6).

2. Classes thérapeutiques :

1) Anti-HER2 :

Indiqués dans les tumeurs HER2 positives (IHC 3+ ou amplification en hybridation in situ).

a) Anticorps monoclonaux :

– Trastuzumab (Herceptin ®) : durée totale de 1 an en non métastatique. Suivi cardiaque systématique (FEVG).

– Pertuzumab (Perjeta ®) : associé au trastuzumab et à un taxane en 1^ère ligne métastatique. En adjuvant, l’indication vise les formes avec atteinte ganglionnaire et/ou à récepteurs hormonaux négatifs. Dans APHINITY, le bénéfice est net en cas d’atteinte ganglionnaire et absent si les ganglions sont négatifs.

b) Inhibiteurs de tyrosine kinase :

– Lapatinib (Tyverb ®) : après échec des anticorps anti-HER2.

– Tucatinib (Tukysa ®) : associé au trastuzumab et à la capécitabine, après au moins 2 traitements anti-HER2. La survie globale médiane est de 21,9 mois contre 17,4 mois avec placebo. En cas de métastases cérébrales, le risque de progression intracrânienne ou de décès est réduit de 68 %.

2) Conjugués anticorps-médicament (ADC) :

Un anticorps ciblé transporte une chimiothérapie directement dans la cellule tumorale.

a) Trastuzumab emtansine (T-DM1, Kadcyla ®) :

En adjuvant en cas de maladie résiduelle après traitement néoadjuvant, ou en métastatique.

b) Trastuzumab déruxtécan (T-DXd, Enhertu ®) :

– HER2+ métastatique : après au moins un traitement anti-HER2, et en 1re ligne associé au pertuzumab (approuvé dans l’UE).

– HER2-low (IHC 1+ ou 2+/ISH-) : approuvé dans l’UE en 2023 après chimiothérapie métastatique.

– RH+ HER2-low ou HER2-ultralow (IHC 0 avec marquage membranaire) : après au moins une hormonothérapie métastatique, si l’hormonothérapie n’est plus adaptée. Survie sans progression médiane de 13,2 mois contre 8,1 mois avec chimiothérapie.

– HER2+ précoce : approuvé aux États-Unis. La demande européenne était encore en cours d’examen début septembre 2026.

– Surveillance : pneumopathie interstitielle (symptômes respiratoires à rechercher), nausées, cytopénies.

c) Sacituzumab govitecan (Trodelvy ®) :

Anti-Trop-2.

– Triple négatif non résécable ou métastatique, après au moins 2 traitements systémiques dont un au stade avancé.

– RH+/HER2- non résécable ou métastatique : en 3^ème ligne et plus.

3) Inhibiteurs de CDK4/6 :

Associés à l’hormonothérapie dans les cancers RH+/HER2-.

Cette association est le standard au stade avancé.

– Palbociclib (Ibrance ®) 125 mg et ribociclib (Kisqali ®) 600 mg : 21 jours sur 28.

– Abémaciclib (Verzenios ®) : 150 mg deux fois par jour en continu, 2 ans en adjuvant (voir la page « Hormonothérapie »).

– Toxicités : neutropénie (NFS de surveillance), diarrhée (abémaciclib). Les allongements du QTc de grade 3 n’ont été observés qu’avec le ribociclib : ECG de surveillance.

4) Voie PI3K/AKT/mTOR :

– Capivasertib (Truqap®) + fulvestrant : RE+/HER2- avec altération PIK3CA/AKT1/PTEN, après hormonothérapie. 400 mg deux fois par jour, 4 jours par semaine. Survie sans progression médiane de 7,3 mois contre 3,1 mois dans le sous-groupe muté. La HAS ne lui reconnaît pas de progrès par rapport au fulvestrant seul (ASMR V).

– Alpélisib (Piqray ®) + fulvestrant : mutation PIK3CA, après hormonothérapie en monothérapie. En France, la HAS a rendu un avis défavorable au remboursement. Place limitée.

– Évérolimus (Afinitor ®), inhibiteur de mTOR : avec l’exémestane chez la femme ménopausée sans atteinte viscérale symptomatique, après un inhibiteur non stéroïdien de l’aromatase. 10 mg/j. Sa place par rapport aux inhibiteurs de CDK4/6 reste à déterminer.

5) Inhibiteurs de PARP (mutation germinale BRCA1/2, HER2-) :

– Olaparib (Lynparza ®) : 1 an en adjuvant, avec amélioration de la survie sans maladie invasive et de la survie globale (OlympiA). 300 mg deux fois par jour. Haut risque : triple négatif ≥ pT2 ou ≥ pN1 après chimiothérapie adjuvante, ou RH+ avec ≥ 4 ganglions envahis. Il est aussi utilisé en métastatique.

– Talazoparib (Talzenna ®) : métastatique. Il améliore la survie sans progression, sans bénéfice démontré sur la survie globale.

6) Antiangiogéniques :

Bévacizumab (Avastin ®) : AMM en 1^ère ligne métastatique HER2-, avec le paclitaxel ou la capécitabine. Intérêt clinique faible selon la HAS : usage limité.

3. Tableau récapitulatif :

4. Biomarqueurs à demander :

– HER2 : IHC 0, 1+, 2+ (avec ISH), 3+. Distinguer HER2-low (1+, 2+/ISH-) et HER2-ultralow (0 avec marquage membranaire).

– RE/RP.

– Mutation germinale BRCA1/2.

– PIK3CA, AKT1, PTEN.

– ESR1 : sur ADN circulant ou biopsie, à la progression.

5. Indications selon le sous-type :

– HER2 positif : anti-HER2 (trastuzumab ± pertuzumab, T-DM1, T-DXd, tucatinib).

– RH+/HER2- : hormonothérapie + inhibiteur de CDK4/6, puis inhibiteurs de PI3K/AKT/mTOR selon la mutation, puis ADC.

– HER2-low et ultralow : T-DXd.

– Triple négatif métastatique : ADC (sacituzumab govitecan).

– Mutation BRCA1/2 : inhibiteurs de PARP.

6. Effets secondaires :

– Anti-HER2 : cardiotoxicité (trastuzumab), diarrhée et toxicité hépatique (tucatinib).

– T-DXd : pneumopathie interstitielle, nausées, cytopénies.

– Sacituzumab govitecan : neutropénie, diarrhée.

– CDK4/6 : neutropénie, diarrhée (abémaciclib), allongement du QT (ribociclib).

– PI3K/AKT/mTOR : hyperglycémie, stomatite, pneumopathie, diarrhée.

– PARP : anémie, fatigue, nausées.

– Bévacizumab : hypertension, troubles de la cicatrisation.

7. Conclusion :

Le choix de la thérapie ciblée repose sur le profil moléculaire de la tumeur.

Les conjugués anticorps-médicament et les inhibiteurs de CDK4/6 ont profondément modifié la prise en charge, y compris au stade métastatique.

Cela impose des tests systématiques et un suivi adapté à chaque classe.