1. Introduction :
Le syndrome de Cushing est une affection rare mais grave, dont le diagnostic est souvent retardé de plusieurs années faute d’y penser.
Le gynécologue-obstétricien occupe pourtant une position stratégique : il est fréquemment le premier interlocuteur d’une patiente consultant pour hirsutisme, troubles du cycle, infertilité ou surpoids androïde, autant de signes qui peuvent masquer un hypercortisolisme chronique.
Parmi les trois examens de première ligne recommandés pour le dépistage du syndrome de Cushing : le cortisol libre urinaire des 24 heures (CLU) présente des avantages spécifiques chez la femme, notamment sous contraception hormonale.
En maîtriser les indications, les conditions de recueil, les interférents et l’interprétation est une compétence directement utile en pratique quotidienne.
2. Rappel physiologique :
Le cortisol est sécrété par le cortex surrénalien sous contrôle de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS), avec un rythme circadien marqué : pic matinal entre 6 h et 8 h, nadir nocturne vers minuit.
Dans le sang, plus de 90 % du cortisol est lié aux protéines porteuses, principalement la cortisol binding globulin (CBG) et l’albumine.
Seule la fraction libre, biologiquement active, est filtrée par le glomérule rénal et excrétée dans les urines sans transformation enzymatique significative.
Le CLU mesure donc l’intégration sur 24 heures de cette fraction libre, s’affranchissant à la fois des fluctuations pulsatiles circadiennes et des variations de la CBG, ce qui constitue son principal avantage sur le dosage ponctuel du cortisol plasmatique.
Chez la femme sous œstroprogestatifs : la CBG est élevée par les œstrogènes, majorant le cortisol total sérique de façon artéfactuelle ; le CLU reste quant à lui peu affecté, ce qui en fait un outil particulièrement adapté en gynécologie.
3. Indications :
1) Indication principale : dépistage du syndrome de Cushing
Les recommandations de l’Endocrine Society (2008, réaffirmées 2022) et de la SFEDP proposent trois tests équivalents en première ligne :
– Le CLU des 24 heures (× 2 recueils indépendants).
– Le test de freinage minute à la dexaméthasone (1 mg per os à minuit, cortisol plasmatique à 8 h).
– Le cortisol salivaire nocturne à minuit (× 2).
En pratique, le CLU et le freinage minute sont le plus souvent prescrits conjointement.
Le cortisol salivaire nocturne, bien que performant, reste d’accès limité dans de nombreux contextes.
2) Situations cliniques à identifier en gynécologie :
Le gynécologue doit évoquer un hypercortisolisme et envisager un CLU devant :
– Un hirsutisme sévère ou atypique, non explicable par un SOPK classique.
– Un SOPK résistant aux traitements usuels : la prévalence du syndrome de Cushing dans les cohortes SOPK consultantes est estimée à 1–2 %.
– Une aménorrhée hypothalamique dans un contexte de stress chronique ou de trouble du comportement alimentaire.
– Une infertilité inexpliquée associée à des stigmates cliniques d’hypercortisolisme (obésité faciotronculaire, vergetures pourpres larges, amyotrophie proximale, HTA, hyperglycémie).
– Un suivi post-chirurgical d’un adénome surrénalien ou hypophysaire opéré.
4. Conditions de recueil :
La qualité du recueil est le principal déterminant de la fiabilité du CLU.
C’est la source d’erreur la plus fréquente en ville, et elle doit être anticipée par des explications claires données à la patiente.
– Protocole standard :
. Jeter la première miction du matin J1 ; recueillir toutes les urines suivantes jusqu’à la première miction du matin J2 incluse.
. Conserver le flacon au réfrigérateur (4 °C) dans le contenant fourni par le laboratoire.
. Mesurer et noter le volume urinaire total : il est indispensable au calcul de la créatininurie des 24 h, qui valide le recueil.
. Ne pas modifier l’hydratation habituelle : une diurèse inférieure à 1 L/j ou supérieure à 5 L/j invalide le recueil.
. Signaler tout corticoïde en cours, quelle que soit la voie d’administration (oral, inhalé, topique).
. Éviter de programmer le recueil pendant des règles abondantes.
– Critères de validité du recueil :
Le recueil est considéré comme invalide si la créatininurie des 24 h est inférieure à 0,6 g/j (sous-collecte) ou supérieure à 2,5 g/j (sur-collecte), ou si la diurèse dépasse 5 L/j.
Deux recueils indépendants sont indispensables : un résultat isolé, même franchement anormal, ne suffit pas à conclure.
5. Valeurs de référence et interprétation :
Les intervalles de référence varient selon la méthode analytique utilisée.
Il est impératif d’interpréter les résultats selon les normes propres au laboratoire prescripteur.
| Méthode | Valeur normale (femme adulte) | Seuil d’alerte |
|---|---|---|
| Immunodosage (RIA, ECLIA) | 20 – 90 µg/24 h (55 – 248 nmol/24 h) | > 3–4 × LSN |
| LC-MS/MS (méthode de référence) | 10 – 55 µg/24 h (28 – 152 nmol/24 h) | > 3 × LSN |
| Grossesse (3ème trimestre) | Jusqu’à 3 × valeurs hors grossesse | Normes spécifiques indispensables |
LSN : limite supérieure de la normale. D’après : Nieman LK et al., J Clin Endocrinol Metab 2008 ; SFEDP 2022.
Règle interprétative pratique :
. CLU < LSN : hypercortisolisme très peu probable si le recueil est valide.
. CLU entre 1 et 3 × LSN : zone grise : évoquer un pseudo-Cushing (voir section 6) avant de conclure. Compléter par un cortisol salivaire nocturne × 2 et solliciter un avis endocrinologique.
. CLU > 3–4 × LSN : forte présomption de syndrome de Cushing authentique. Adresser en endocrinologie sans délai pour confirmation et localisation étiologique.
6. Interférents et pièges diagnostiques :
1) Causes de faux positifs (CLU élevé sans Cushing vrai) :
Les situations de pseudo-Cushing sont fréquentes et peuvent faire errer le diagnostic :
– Obésité morbide (IMC > 40 kg/m²) : augmentation modérée et fréquente du CLU.
– Dépression majeure, anxiété chronique, anorexie mentale : activation de l’axe HHS.
– Alcoolisme chronique.
– Grossesse, notamment au 3ème trimestre.
– Syndrome polyurique (diabète insipide, diabète sucré mal équilibré) : la polyurie majore artificiellement l’excrétion urinaire de cortisol.
– Inducteurs enzymatiques (carbamazépine, phénytoïne) : peuvent interférer avec certaines méthodes immunologiques.
2) Causes de faux négatifs (CLU normal malgré Cushing) :
– Insuffisance rénale (DFG < 30 mL/min/1,73 m²) : réduction de l’excrétion urinaire.
– Cushing cyclique ou intermittent : recueil réalisé au creux du cycle sécrétoire.
– Sous-collecte urinaire : cause la plus fréquente en pratique ambulatoire.
7. Spécificités obstétricales et gynécologiques :
1) Contraception œstroprogestative :
Les œstrogènes exogènes élèvent la CBG et majorent le cortisol total plasmatique de façon artéfactuelle.
Le CLU n’est pas significativement affecté par ce phénomène, ce qui lui confère un avantage pratique notable chez les femmes sous pilule ou anneau vaginal.
En revanche, le test de freinage minute est perturbé par l’élévation de la CBG (demi-vie du cortisol prolongée) et doit être interprété avec prudence dans ce contexte.
2) SOPK :
Un SOPK sévère, cliniquement atypique ou résistant aux traitements usuels doit faire éliminer un syndrome de Cushing avant d’intensifier une prise en charge hormonale ou de débuter une stimulation de l’ovulation.
L’association CLU × 2 et freinage minute constitue la stratégie de première ligne dans cette situation.
3) Grossesse :
Le diagnostic de Cushing pendant la grossesse est particulièrement difficile.
Le CLU augmente physiologiquement jusqu’à 3 fois les valeurs hors grossesse, essentiellement au 3ème trimestre.
L’utilisation de normes spécifiques à chaque trimestre est indispensable.
Un CLU dépassant 3 fois ces normes spécifiques doit faire l’objet d’une concertation endocrinologique urgente : le Cushing gestatif est associé à un risque élevé de MIU, de prééclampsie sévère et d’insuffisance surrénalienne néonatale.
8. Conduite à tenir pratique :
Face à une suspicion clinique d’hypercortisolisme, la démarche recommandée pour le gynécologue est la suivante :
- Prescrire CLU × 2 recueils indépendants + freinage minute (dexaméthasone 1 mg). Ne pas attendre d’avoir les deux tests pour adresser si la clinique est évocatrice.
- CLU × 2 normaux et freinage normal : syndrome de Cushing écarté avec haute vraisemblance. Réorienter le bilan étiologique.
- CLU modérément élevé (1–3 × LSN) : éliminer un pseudo-Cushing, compléter par cortisol salivaire nocturne × 2, solliciter un avis endocrinologique.
- CLU > 3–4 × LSN : adresser en endocrinologie sans délai pour confirmation biologique et localisation étiologique (IRM hypophysaire, TDM surrénalien, voire cathétérisme des sinus pétreux inférieurs). Ne pas initier d’imagerie morphologique avant confirmation biologique.
9. Conclusion :
Le CLU des 24 heures est un examen accessible, peu invasif et particulièrement adapté à la femme en âge de procréer.
Il doit faire partie de la culture diagnostique du gynécologue, au même titre que le bilan androgénique ou la TSH.
Sa prescription est justifiée dès lors que le tableau clinique cumule plusieurs signes d’hypercortisolisme ou qu’un SOPK paraît disproportionné.
L’essentiel est de ne pas se laisser rassurer par un résultat isolé, de toujours valider le recueil par la créatininurie, et de ne jamais conclure sans au moins deux dosages concordants.