1. Objectifs du traitement :
– Prolonger la survie et préserver la qualité de vie.
– Le cancer du sein métastatique est le plus souvent incurable, mais il peut devenir une maladie chronique contrôlée pendant des années, surtout dans les formes RH+ et HER2+.
– Le traitement est adapté à l’état général, à l’extension de la maladie, au sous-type tumoral, aux traitements antérieurs et aux souhaits de la patiente.
– Les soins de support et les soins palliatifs sont intégrés précocement, en parallèle du traitement spécifique.
2. Bilan préthérapeutique :
– Confirmation histologique de la métastase quand elle est accessible : les récepteurs hormonaux (RH) et HER2 peuvent différer de ceux de la tumeur primitive.
– Statut HER2 : positif, « low » (1+ ou 2+ sans amplification), « ultra-low » ou nul.
– Recherche de mutations ciblables selon le contexte : ESR1, PIK3CA, AKT1/PTEN, BRCA1/2 germinales. Statut PD-L1 (CPS) en cas de triple négatif.
– Évaluation de l’extension et des symptômes, avec reconnaissance d’une éventuelle crise viscérale (atteinte viscérale sévère avec dysfonction d’organe rapidement évolutive).
– Décision en RCP.
3. Traitement systémique selon le sous-type :
Doses indicatives, à confronter à la fiche produit (AMM) et aux protocoles de la RCP avant publication.
1) Tumeurs RH+ HER2− (environ deux tiers des cas) :
– Première ligne : inhibiteur de l’aromatase + inhibiteur de CDK4/6. Chez la femme non ménopausée, on y associe une suppression ovarienne. Le fulvestrant est une alternative en association à un inhibiteur de CDK4/6.
– Après progression, selon le profil moléculaire : PIK3CA muté (alpélisib, inavolisib), AKT/PTEN altérés (capivasertib), ESR1 muté (élacestrant, imlunestrant, de préférence si la réponse à la première ligne a été prolongée), ou évérolimus + exémestane.
– Chimiothérapie ou conjugués anticorps-médicament (par exemple trastuzumab déruxtécan pour les tumeurs HER2 « low » ou « ultra-low ») : après épuisement des options endocrines, ou en cas de crise viscérale ou de progression rapide.
– Inhibiteurs de PARP (olaparib, talazoparib) en cas de mutation germinale BRCA.
Cancer du sein métastatique : hormonothérapie :
| Situation | Médicaments | Dose | Voie | Rythme |
|---|---|---|---|---|
| 1re ligne | Inhibiteur de l’aromatase ou fulvestrant 500 mg + inhibiteur de CDK4/6 | Palbociclib 125 mg/j ; ribociclib 600 mg/j ; abemaciclib 150 mg × 2/j | PO (+ IM pour le fulvestrant) | Palbociclib et ribociclib : J1-J21, reprise à J28 ; abemaciclib : continu ; fulvestrant : J1 et J15 (cycle 1), puis toutes les 4 semaines |
| PIK3CA muté, résistance endocrine (rechute sous hormonothérapie adjuvante ou ≤ 12 mois après), 1re ligne | Fulvestrant + palbociclib + inavolisib | Fulvestrant 500 mg ; palbociclib 125 mg/j ; inavolisib 9 mg/j | IM + PO + PO | Palbociclib J1-J21, reprise à J28 ; inavolisib continu |
| PIK3CA muté, après progression sous CDK4/6 + hormonothérapie | Fulvestrant + alpélisib | Fulvestrant 500 mg ; alpélisib 300 mg/j | IM + PO | Alpélisib continu |
| AKT/PTEN altérés | Fulvestrant + capivasertib | Capivasertib 400 mg × 2/j | PO | 4 jours sur 7 |
| ESR1 muté | Élacestrant ou imlunestrant | 345 mg/j ou 400 mg/j | PO | Continu |
| Autre option après CDK4/6 | Évérolimus + exémestane | 10 mg/j + 25 mg/j | PO | Continu |
Notes :
– Suppression ovarienne (analogue de la GnRH) chez la femme non ménopausée.
– Test de mutation (ESR1, PIK3CA, AKT/PTEN) sur ADN tumoral ou circulant.
– Surveillance : ribociclib (ECG, QTc), alpélisib et inavolisib (glycémie, HbA1c), abemaciclib (diarrhée, NFS), évérolimus (stomatite, pneumopathie).
2) Tumeurs HER2+ :
– Première ligne : docétaxel + trastuzumab + pertuzumab (schéma de référence). Le trastuzumab déruxtécan associé au pertuzumab est une autre option reconnue en première ligne selon les pays.
– Après progression : trastuzumab déruxtécan en deuxième ligne, puis les autres lignes (trastuzumab emtansine, tucatinib…) selon la disponibilité.
– Si RH+ : l’hormonothérapie peut être associée, notamment en traitement d’entretien.
Cancer du sein métastatique : thérapies ciblées anti-HER2 :
| Ligne | Médicaments | Dose | Voie | Rythme |
|---|---|---|---|---|
| 1re ligne (standard) | Docétaxel + trastuzumab + pertuzumab (THP) | 75 mg/m² + 8 puis 6 mg/kg + 840 puis 420 mg | IV | J1, reprise à J21, 6 à 8 cycles, puis maintenance |
| 1re ligne (autre option) | Trastuzumab déruxtécan + pertuzumab | 5,4 mg/kg + 840 puis 420 mg | IV | J1, reprise à J21 |
| Maintenance | Trastuzumab + pertuzumab (± hormonothérapie si RH+) | 6 mg/kg + 420 mg | IV | J1, reprise à J21 |
| Lignes suivantes | Trastuzumab déruxtécan (si non reçu), T-DM1 | 5,4 mg/kg ; 3,6 mg/kg | IV | J1, reprise à J21 |
| Lignes suivantes | Tucatinib + trastuzumab + capécitabine | Tucatinib 300 mg × 2/j ; trastuzumab 6 mg/kg ; capécitabine 1000 mg/m² × 2/j | PO + IV + PO | Tucatinib continu ; capécitabine J1-J14 ; reprise à J21 |
Surveillance : FEVG tous les 3 mois, diarrhée (pertuzumab, tucatinib), bilan hépatique sous tucatinib.
3) Tumeurs triple négatives :
– Chimiothérapie, en association à un inhibiteur de point de contrôle immunitaire (pembrolizumab) si PD-L1 est exprimé (CPS ≥ 10).
– Si PD-L1 négatif ou immunothérapie non envisageable : datopotamab déruxtécan ou chimiothérapie séquentielle.
– Les conjugués anticorps-médicament (sacituzumab govitécan, trastuzumab déruxtécan pour les formes HER2 « low ») ont une place dans les lignes suivantes.
– Inhibiteurs de PARP en cas de mutation germinale BRCA.
Cancer du sein métastatique : immunothérapie :
| Situation | Médicaments | Dose | Voie | Rythme |
|---|---|---|---|---|
| Triple négatif PD-L1+ (CPS ≥ 10), 1re ligne | Pembrolizumab + paclitaxel, nab-paclitaxel ou gémcitabine-carboplatine | Pembrolizumab 200 mg (ou 400 mg toutes les 6 semaines) + chimiothérapie | IV | Toutes les 3 semaines, jusqu’à progression ou toxicité |
| Triple négatif PD-L1− | Pas d’immunothérapie : voir le tableau des conjugués anticorps-médicament (Dato-DXd) ou la chimiothérapie |
Surveillance et précautions :
– Bilan de base : TSH, glycémie, bilan hépatique, créatininémie, cortisol si symptômes.
– Effets immuno-médiés possibles à tout moment, y compris après l’arrêt : thyroïdite, colite, hépatite, pneumopathie, insuffisance surrénalienne.
– Toute diarrhée, toux, dyspnée ou fatigue inhabituelle doit être signalée rapidement. Corticothérapie précoce selon le grade.
4) Mutation germinale BRCA1/2 :
Cancer du sein métastatique : inhibiteurs de PARP :
| Médicament | Dose | Voie | Rythme |
|---|---|---|---|
| Olaparib | 300 mg × 2/j | PO | Continu |
| Talazoparib | 1 mg/j | PO | Continu |
Surveillance : NFS mensuelle (anémie, neutropénie, thrombopénie), créatininémie.
5) Conjugués anticorps-médicament (ADC) :
Cancer du sein métastatique : conjugués anticorps-médicament :
| ADC | Cible | Indication | Dose | Voie | Rythme |
|---|---|---|---|---|---|
| Trastuzumab déruxtécan | HER2 | HER2+, HER2-low, HER2-ultralow | 5,4 mg/kg | IV | J1, reprise à J21 |
| Trastuzumab emtansine (T-DM1) | HER2 | HER2+ après traitement antérieur | 3,6 mg/kg | IV | J1, reprise à J21 |
| Sacituzumab govitécan | TROP2 | Triple négatif, RH+/HER2− après chimiothérapie | 10 mg/kg | IV | J1 et J8, reprise à J21 |
| Datopotamab déruxtécan | TROP2 | Triple négatif PD-L1− ou non éligible à l’immunothérapie ; RH+/HER2− après chimiothérapie | 6 mg/kg | IV | J1, reprise à J21 |
Points de vigilance par ADC :
– T-DXd et Dato-DXd : pneumopathie interstitielle (toux, dyspnée), nausées. Dato-DXd : stomatite et atteinte oculaire.
– Sacituzumab govitécan : neutropénie, diarrhée.
– T-DM1 : thrombopénie, cytolyse hépatique.
– Les indications exactes des ADC sont à ajuster selon l’AMM de chaque pays.
6) Principes généraux :
– Une chimiothérapie n’est généralement pas associée à une hormonothérapie, sans bénéfice démontré.
– Les options changent selon les pays (disponibilité, remboursement) : discuter les alternatives en RCP.
4. Chimiothérapie :
– Les cytotoxiques usuels (taxanes, anthracyclines, capécitabine, vinorélbine, éribuline…) permettent des régressions parfois complètes.
– La durée des réponses varie beaucoup selon le sous-type et la ligne de traitement.
– Elle est réservée aux formes triple négatives, HER2+ (associée aux anti-HER2), aux formes RH+ en crise viscérale ou en résistance endocrine, avec le choix d’un schéma séquentiel de préférence aux polychimiothérapies lourdes.
Cancer du sein métastatique : chimiothérapie palliative :
| Protocole | Médicament (DCI) | Dose | Voie | Rythme |
|---|---|---|---|---|
| Capécitabine | Capécitabine | 1000 à 1250 mg/m² × 2/j | PO | J1 à J14, reprise à J21 |
| Vinorélbine | Vinorélbine | 25 à 30 mg/m² | IV | J1 et J8, reprise à J21 (ou hebdomadaire) |
| ou vinorélbine orale | 60 puis 80 mg/m² | PO | Hebdomadaire | |
| Docétaxel | Docétaxel | 75 à 100 mg/m² | IV | J1, reprise à J21 |
| Paclitaxel hebdomadaire | Paclitaxel | 80 mg/m² | IV | J1, J8, J15, reprise à J28 |
| Nab-paclitaxel | Nab-paclitaxel | 100 mg/m² | IV | J1, J8, J15, reprise à J28 |
| Éribuline | Éribuline | 1,4 mg/m² | IV | J1 et J8, reprise à J21 |
| Gémcitabine + carboplatine | Gémcitabine + carboplatine | 1000 mg/m² + AUC 2 | IV | J1 et J8, reprise à J21 |
| Doxorubicine liposomale pégylée | Doxorubicine liposomale | 40 à 50 mg/m² | IV | J1, reprise à J28 |
| AC (situations particulières) | Doxorubicine + cyclophosphamide | 60 + 600 mg/m² | IV | J1, reprise à J21 |
5. Chirurgie en phase métastatique :
Son rôle reste limité. Les indications sont :
1) Diagnostique :
Biopsie d’une lésion suspecte (cutanée, pulmonaire, hépatique) pour confirmer le diagnostic et réévaluer RH/HER2.
2) Curative sélectionnée :
Dans la maladie oligométastatique (nombre très limité de lésions dans un territoire unique), un traitement local (chirurgie, radiothérapie stéréotaxique) peut être discuté en RCP, en association au traitement systémique :
– pulmonaire (1 à 3 nodules d’un seul côté),
– hépatique (1 à 2 métastases),
– cérébrale (1 localisation accessible, ou radiochirurgie),
– osseuse.
3) Palliative :
– mastectomie en cas de récidive locale agressive ou de symptômes locaux sévères,
– dérivation digestive en cas de métastases compressives,
– chirurgie orthopédique pour prévenir ou traiter les fractures pathologiques et les complications vertébrales.
La chirurgie de la tumeur primitive en phase métastatique d’emblée n’améliore pas la survie en routine : elle se discute en fonction des symptômes locaux.
6. Radiothérapie :
– Rôle palliatif majeur : douleurs osseuses, compressions, métastases cérébrales.
– Techniques adaptées à l’état général : schémas courts, radiochirurgie stéréotaxique pour les métastases cérébrales en nombre limité.
– Elle représente une part notable de l’activité d’un service de radiothérapie.
7. Situations particulières en phase métastatique :
1) Métastases osseuses :
– Fréquence : très fréquentes, souvent ostéolytiques, parfois ostéocondensantes ou mixtes.
– Complications : douleurs, fractures, hypercalcémie, compression médullaire.
– Traitement :
. antalgiques selon les paliers OMS (paracétamol, AINS si possible, opioïdes faibles puis forts),
. radiothérapie antalgique,
. chirurgie ou fixation en cas de fracture ou de risque élevé de fracture,
. acide zolédronique ou dénosumab pour réduire les complications osseuses.
Cancer du sein métastatique : traitements de support osseux :
| Indication | Médicament | Dose | Voie | Rythme |
|---|---|---|---|---|
| Métastases osseuses | Acide zolédronique | 4 mg | IV | Toutes les 4 semaines, puis toutes les 12 semaines après 1 an |
| ou dénosumab | 120 mg | SC | Toutes les 4 semaines |
Précautions : bilan dentaire avant tout traitement osseux (ostéonécrose de la mâchoire), supplémentation en calcium et vitamine D, surveillance de la calcémie et de la créatininémie (acide zolédronique).
2) Compression médullaire :
– Urgence thérapeutique : diagnostic précoce devant des douleurs rachidiennes et des signes neurologiques.
– Examen clé : IRM de tout le rachis.
– Traitement : corticoïdes, puis radiothérapie ou chirurgie de décompression suivie de radiothérapie.
3) Métastases cérébrales :
– Le cancer du sein est l’une des premières causes de métastases cérébrales.
– Diagnostic : crises comitiales, hypertension intracrânienne, déficits neurologiques, troubles psychiques. Confirmation par IRM (de préférence) ou TDM.
– Traitement :
. chirurgie si métastase unique accessible,
. radiochirurgie stéréotaxique pour un nombre limité de lésions,
. radiothérapie encéphalique totale dans les atteintes multiples, selon l’état général,
. corticoïdes pour l’œdème.
– Les traitements systémiques ne sont pas systématiquement inefficaces : dans les formes HER2+, certains anti-HER2 (trastuzumab déruxtécan, tucatinib) ont une activité intracrânienne.
4) Hypercalcémie :
– Complication fréquente liée à l’ostéolyse maligne.
– Symptômes : asthénie, anorexie, soif, constipation, confusion, douleurs diffuses.
– Traitement : hydratation adaptée (en tenant compte de l’état cardiaque et rénal), acide zolédronique ou dénosumab, correction des troubles ioniques associés.
5) Métastases cutanées :
– Fréquentes (environ un tiers des patientes), souvent tardives : nodules de perméation, lymphangite carcinomateuse, siège de prédilection sur la paroi thoracique antérieure et la cicatrice.
– Symptômes possibles : prurit, douleur, sensation de brûlure, oppression thoracique.
– Traitement : exérèse chirurgicale ou radiothérapie locale, associée au traitement systémique adapté.
6) Épanchement pleural métastatique :
– Symptômes : dyspnée, toux, douleur thoracique.
– Traitement : ponction évacuatrice ou drainage pleural pour soulager, traitement systémique, pleurodèse ou cathéter pleural tunnelisé en cas de récidive.
7) Méningite carcinomateuse :
– Fréquence : 3 à 5 % des cas, pronostic très défavorable.
– Symptômes : tableau neurologique complexe (troubles moteurs ou sensitifs, atteinte des nerfs crâniens, troubles de la vigilance), rarement un syndrome méningé franc.
– Diagnostic : cellules tumorales dans le LCR, IRM.
– Traitement : radiothérapie ciblée, traitement intrathécal (méthotrexate) dans des cas sélectionnés, traitement symptomatique.
8) Ictère :
– Causes : obstruction biliaire ou atteinte hépatique massive.
– Il peut annoncer une évolution terminale lorsqu’il s’associe à une insuffisance hépatique grave.
– Traitement : endoprothèse biliaire en cas d’obstruction, sinon prise en charge symptomatique.
9) Métastases gastriques :
– Fréquence : 1 à 2 % des cas, souvent sous-estimée.
– Signes d’appel : douleurs ou brûlures épigastriques, satiété précoce, amaigrissement.
– Formes : nodulaires ou infiltrantes (linite gastrique).
– Diagnostic : histologie des biopsies gastriques.
– Traitement : traitement systémique adapté, chirurgie si forme nodulaire, radiothérapie pour les symptômes réfractaires.
8. Traitements symptomatiques :
1) Corticothérapie :
Elle est indiquée pour son effet anti-œdémateux dans :
– les syndromes compressifs (métastases cérébrales, compression médullaire ou médiastinale),
– la lymphangite carcinomateuse,
– l’amélioration subjective en phase avancée, en cure discontinue.
2) Antibiothérapie et prévention de la neutropénie :
– Antibiothérapie en cas d’épisode infectieux, notamment au nadir leucocytaire après chimiothérapie.
– Facteurs de croissance (G-CSF, voie SC, selon protocole) en prévention de la neutropénie fébrile, si le risque l’impose.
3) Autres :
– Prise en charge de la douleur, des nausées, de la dyspnée.
– Soutien psychologique, antidépresseurs ou anxiolytiques si besoin, pour aider la patiente à garder confiance et à bien suivre son traitement.
– Soins palliatifs précoces et accompagnement de la patiente et de ses proches.
9. Conclusion :
Le traitement du cancer du sein métastatique repose sur un traitement systémique adapté au sous-type tumoral (RH, HER2, biomarqueurs), complété par la radiothérapie, une chirurgie sélective et des soins de support.
L’hormonothérapie associée aux inhibiteurs de CDK4/6 est la base des formes RH+ HER2−.
Les formes HER2+ et triple négatives relèvent d’une stratégie spécifique (anti-HER2, immunothérapie, conjugués anticorps-médicament).
L’objectif est de prolonger la survie en préservant la qualité de vie.
Document pédagogique : ne remplace pas les référentiels de prise en charge (ESMO 2026, RCP).