Cancer du sein : anti-sèche

Principes généraux :

– Toute décision passe en RCP (réunion de concertation pluridisciplinaire).

– Le traitement dépend de :

. stade (TNM),

. sous-type : RE/RP, HER2, grade SBR, Ki67,

. âge et statut ménopausique, comorbidités, préférences de la patiente,

. mutation constitutionnelle (BRCA1/2),

. dans certains cas, signatures génomiques (Oncotype DX, MammaPrint…).

– Quatre armes : chirurgie, radiothérapie (locorégionales) ; chimiothérapie, hormonothérapie, thérapies ciblées/immunothérapie (systémiques).

1. Chirurgie :

– Traitement conservateur (tumorectomie) + radiothérapie, ou mastectomie (± reconstruction).

– Ganglion sentinelle si aisselle cN0.

– Curage axillaire si ganglion sentinelle atteint, avec nuances :

. en cas de traitement conservateur + radiothérapie, avec 1-2 sentinelles positifs, le curage peut être omis (Z0011),

. AMAROS : l’irradiation axillaire est une alternative au curage.

– Marges : l’objectif est une exérèse « no ink on tumor » (pas de cellules tumorales au contact de l’encre) pour les carcinomes infiltrants.

2. Chimiothérapie :

1) Néoadjuvante (avant la chirurgie) :

– Indications :

. cancer inflammatoire,

. tumeur localement avancée inopérable d’emblée,

. tumeur trop volumineuse par rapport au sein, pour permettre un traitement conservateur (downstaging),

. triple négatif et HER2+ de stade ≥ II (ou N+), même sans critère de taille, car on peut alors évaluer la réponse et adapter le traitement post-opératoire.

– Intérêt de la réponse histologique (pCR = réponse complète) :

. pCR : bon pronostic, on poursuit le traitement prévu.

. Maladie résiduelle : on intensifie

. Triple négatif : capécitabine (CREATE-X) ou olaparib si BRCA (OlympiA).

. HER2+ : T-DM1 (KATHERINE).

2) Adjuvante (après la chirurgie) :

– Signatures génomiques :

. utiles pour trancher dans les RH+/HER2− de risque intermédiaire (TAILORx, RxPONDER) ;

. chez la femme ménopausée avec 1-3 N+ et score bas, la chimiothérapie n’apporte pas de bénéfice.

– Schémas usuels : anthracyclines (EC, FEC) puis taxanes (séquentiels, éventuellement dose-dense), pendant environ 4-6 mois.

– HER2+ : taxane + trastuzumab (± pertuzumab), ou schéma sans anthracycline (docétaxel-carboplatine-trastuzumab).

– Triple négatif : ajout de pembrolizumab en néoadjuvant puis adjuvant dans les stades II-III (KEYNOTE-522).

3) Maladie métastatique ou très avancée :

– La chimiothérapie n’est pas systématique :

. RH+/HER2− : en première ligne, hormonothérapie + inhibiteur de CDK4/6, sauf crise viscérale ou résistance hormonale.

. HER2+ : chimiothérapie (taxane) + double blocage trastuzumab-pertuzumab.

. Triple négatif : chimiothérapie ± immunothérapie ou anticorps conjugué.

– Cancer inflammatoire (≠ « chimiothérapie exclusive ») :

. chimiothérapie première (± anti-HER2),

. si réponse : mastectomie + curage,

. puis radiothérapie pariétale et ganglionnaire ± hormonothérapie/thérapie ciblée.

– Cancer squirrheux (cancer « en cuirasse ») : forme infiltrante rétractile, à traiter selon le stade et le sous-type, pas par défaut en chimiothérapie exclusive.

3. Radiothérapie :

1) Sein (après traitement conservateur) :

– Systématique après tumorectomie.

– Hypofractionnement (environ 15-16 séances) : devenu standard.

– Surimpression (boost) du lit tumoral : indiquée si risque de récidive plus élevé (âge < 50 ans, grade III, marges limites).

– Irradiation partielle accélérée : possible dans certains cas à très bas risque.

– Omission possible (essais PRIME II, EUROPA, LUMINA) si tous les critères sont réunis :

. âge ≥ 65-70 ans, 

. pT1, N0,

. RH+, HER2−, grade bas,

. hormonothérapie bien suivie.

2) Paroi thoracique (après mastectomie) :

– Indications :

. tumeur pT3-pT4,

. ≥ 4 ganglions N+ (indication formelle),

. 1 à 3 N+ : indication discutée selon les facteurs de risque (âge jeune, grade III, emboles, RH−, taille),

. marge atteinte ou insuffisante (marge profonde),

. envahissement cutané ou musculaire,

. cancer inflammatoire.

3) Aires ganglionnaires :

– Sus-claviculaire (+ axillaire) : si ≥ 4 N+, effraction capsulaire, curage non fait ou insuffisant avec sentinelle positif.

– Chaîne mammaire interne : indiquée surtout si atteinte axillaire, ou tumeur interne/centrale à risque.

– Creux axillaire : alternative au curage si sentinelle positif (AMAROS).

4) Autres situations :

– Radiothérapie palliative : métastases osseuses (douleur, risque fracturaire), cérébrales, compression médullaire.

– Radiothérapie exclusive : rare, pour patientes âgées/fragiles non opérables.

– Séquence : après la chimiothérapie ; peut être concomitante au trastuzumab ou à l’hormonothérapie.

4. Hormonothérapie (tumeurs RH+) :

Le tamoxifène est un SERM (modulateur sélectif des récepteurs aux œstrogènes). Le fulvestrant est un anti-œstrogène pur (SERD).

1) Femme non ménopausée :

– Tamoxifène 5 ans (extension jusqu’à 10 ans possible selon le risque).

– Risque élevé (jeune, N+, grade élevé, chimiothérapie reçue) : suppression ovarienne (analogues de la LHRH) + tamoxifène ou inhibiteur de l’aromatase (SOFT/TEXT).

– Un inhibiteur de l’aromatase seul est contre-indiqué sans suppression ovarienne (stimulation ovarienne réflexe).

2) Femme ménopausée :

– Inhibiteur de l’aromatase (anastrozole, létrozole, exémestane) : standard, 5 ans d’emblée.

– Séquences (2-3 ans de tamoxifène puis anti-aromatase, ou inversement) pour un total de 5 ans.

– Prolongation à 7-10 ans selon le risque (N+, grade élevé…) et la tolérance.

– Tamoxifène si contre-indication ou intolérance aux anti-aromatases.

3) Effets secondaires et surveillance :

4) Maladie métastatique RH+ :

– 1^ère ligne : inhibiteur de CDK4/6 (palbociclib, ribociclib, abémaciclib) + hormonothérapie.

– Lignes suivantes : fulvestrant, évérolimus, alpélisib (mutation PIK3CA), élacestrant (mutation ESR1).

– Adjuvant : abémaciclib (monarchE) ou ribociclib (NATALEE) dans certaines formes à haut risque.

– Tamoxifène palliatif : possible, mais n’est plus le choix de première ligne.

5. Thérapies ciblées et immunothérapie :

1) HER2+ (IHC 3+, ou IHC 2+ avec amplification confirmée en ISH) :

– Trastuzumab (Herceptin ®) :

. Adjuvant ou néoadjuvant : 1 an au total (18 cycles de 3 semaines), administré avec la chimiothérapie (taxane) et poursuivi pendant la radiothérapie. Il n’est pas démarré « après chirurgie, chimio et radiothérapie ».

. Pas d’association concomitante avec les anthracyclines (cardiotoxicité) : séquence anthracyclines puis taxane + trastuzumab.

. Il existe une forme sous-cutanée.

. Surveillance cardiaque : FEVG avant le traitement puis tous les 3 mois environ.

. En métastatique, il peut être associé à la chimiothérapie ou à l’hormonothérapie (RH+/HER2+).

– Autres molécules :

2) Triple négatif :

– Pembrolizumab : néoadjuvant puis adjuvant (stades II-III) ; métastatique avec PD-L1 CPS ≥ 10.

– Olaparib (inhibiteur de PARP) : si mutation BRCA1/2 constitutionnelle, adjuvant (OlympiA) ou métastatique ; talazoparib en métastatique.

– Sacituzumab govitecan (anticorps conjugué) : métastatique après chimiothérapie.

3) Traitements de support osseux :

– Bisphosphonates (acide zolédronique) : en adjuvant chez la femme ménopausée à risque, et en cas de métastases osseuses.

– Dénosumab : alternative en prévention des complications osseuses métastatiques.

6. Situations particulières :

7. Surveillance (recommandations françaises usuelles) :

– Examen clinique : tous les 6 mois pendant 5 ans, puis annuel.

– Mammographie (± échographie) : annuelle.

– Pas de bilan d’imagerie ni de marqueurs tumoraux systématiques en l’absence de signe d’appel.

– Suivi des effets secondaires : cardiaques, osseux, gynécologiques, fatigue, lymphœdème, soutien psychologique, activité physique, sevrage tabagique et alcoolique.

– Observance de l’hormonothérapie (arrêts fréquents, à encourager).

8. Points à retenir :

1. Radiothérapie systématique après conservateur (omission seulement si âge élevé, pT1 N0, RH+, hormonothérapie).

2. ≥ 4 N+ : irradiation pariétale + ganglionnaire sus-claviculaire.

3. Anti-aromatases : ménopause confirmée uniquement (sinon suppression ovarienne associée).

4. Tamoxifène : surveillance de l’endomètre ; anti-aromatases : surveillance osseuse.

5. Trastuzumab : 1 an, avec la chimio (taxane), pas avec les anthracyclines, surveillance FEVG.

6. Triple négatif : chimiothérapie, pembrolizumab, olaparib si BRCA.

7. RH+/HER2− métastatique : hormonothérapie + CDK4/6 en 1re intention.

8. Cancer inflammatoire : chimiothérapie première puis chirurgie et radiothérapie.