Physiologie ovarienne

Les ovaires assurent deux fonctions : la production cyclique de gamètes (les ovocytes) et la sécrétion d’hormones stéroïdes sexuelles, principalement l’androstènedione, la testostérone, l’estradiol et la progestérone, ainsi que de peptides comme l’inhibine B et l’hormone anti-müllérienne (AMH).

Les ovaires sont actifs tout au long de la vie, de la période fœtale à la ménopause.

L’ovulation, en revanche, n’a lieu que pendant la période d’activité génitale, celle où la sécrétion des stéroïdes sexuels est la plus importante.

Les stéroïdes sexuels agissent sur la croissance, la différenciation et le fonctionnement de nombreux tissus (glande mammaire, appareil génital, os, tissu adipeux, système nerveux central).

Un dysfonctionnement ovarien a donc des conséquences qui dépassent la seule fonction de reproduction.

Le diagnostic et le traitement des troubles de la reproduction supposent de bien connaître la physiologie ovarienne, en particulier le développement folliculaire aux différents âges de la vie.

1. Embryologie et anatomie des ovaires : Cf chapitre spécial

2. Fonction ovarienne pendant l’enfance et la puberté :

1) Modifications physiques au cours de la puberté :

La puberté désigne la période qui s’étend des premiers signes de maturation sexuelle jusqu’à l’acquisition de la maturité physique, psychique et affective.

Chez la fille, les modifications pubertaires découlent directement ou indirectement de la maturation de l’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien.

Sur le plan hormonal, la puberté se caractérise par trois éléments :

– la réactivation de la sécrétion pulsatile de GnRH, qui entraîne celle des gonadotrophines,

– l’établissement de nouveaux rythmes de sécrétion, circadien et pulsatile, de la LH et de la FSH,

– l’acquisition, chez la fille, du rétrocontrôle positif exercé par l’estradiol sur la sécrétion de LH, indispensable à l’ovulation.

Le cycle menstruel résulte ensuite de la régulation réciproque des gonadotrophines et des stéroïdes ovariens.

Chez la fille, les premiers signes pubertaires apparaissent habituellement entre 8 et 13 ans.

Une puberté débutant avant 8 ans est dite précoce, une absence de développement mammaire à 13 ans est considérée comme un retard pubertaire (voir les cours dédiés).

Selon les données de Santé publique France, la puberté précoce reste rare en France.

L’âge de début et la vitesse de progression varient d’une enfant à l’autre.

Ils dépendent de facteurs génétiques, nutritionnels, socio-économiques, physiques et psychologiques.

Les modifications physiques suivent un ordre précis, que l’on décrit par les stades de Tanner (S1 à S5 pour les seins, P1 à P5 pour la pilosité pubienne).

Chez la fille, le premier signe est le plus souvent le développement du bourgeon mammaire (S2), suivi par l’apparition de la pilosité pubienne.

Cet ordre peut varier : la pilosité peut parfois précéder le développement mammaire, ce qui reflète le rôle propre de l’adrénarche.

Les premières règles (ménarche) surviennent plus tard dans la progression.

En général, elles apparaissent 2 à 3 ans après le début de la puberté.

En France, l’âge moyen à la ménarche est de 12,6 ans (médiane 13,1 ans), selon l’enquête de l’INED de 1994, qui reste la dernière référence nationale.

Cet âge a beaucoup diminué en deux siècles avant de se stabiliser.

Rôle des hormones dans ces modifications :

– Le développement mammaire résulte de l’augmentation de la sécrétion d’estradiol par les ovaires.

– L’apparition de la pilosité pubienne et axillaire dépend des androgènes. Ceux-ci sont d’origine surrénalienne (DHEA et sulfate de DHEA, lors de l’adrénarche) et ovarienne. Ces poils n’apparaissent pas en l’absence d’action des androgènes : dans le syndrome d’insensibilité complète aux androgènes, le développement mammaire est complet mais la pilosité pubienne est absente ou très rare.

– Le pic de croissance pubertaire est dû à l’action conjointe de l’axe GH/IGF-1 et de l’estradiol. Il survient tôt dans la puberté, avant la ménarche. Après les premières règles, la croissance résiduelle est faible, car l’estradiol, à des concentrations plus élevées, entraîne la soudure des cartilages de croissance.

Avant la puberté, les masses maigre, osseuse et grasse sont comparables chez les filles et les garçons.

Pendant la puberté, les profils de sécrétion des stéroïdes sexuels, différents selon le sexe, conduisent à une masse grasse plus élevée et à une masse maigre et osseuse plus faible chez la femme.

Les estrogènes sont indispensables à la croissance osseuse, à la minéralisation et à la maturation du squelette.

L’essentiel du pic de masse osseuse s’acquiert pendant l’adolescence et au début de l’âge adulte. Il conditionne le risque ostéoporotique ultérieur.

L’âge osseux, évalué par radiographie de la main et du poignet gauches selon des références validées (Greulich et Pyle, Tanner-Whitehouse), permet de savoir s’il est en accord avec l’âge chronologique.

Un déficit en estrogènes retarde l’âge osseux, un excès l’avance.

2) Modifications hormonales : 

Les ovaires sont fonctionnels dès la vie fœtale.

Pendant les premiers mois de vie, une activation transitoire de l’axe gonadotrope (la minipuberté du nourrisson) se traduit par des concentrations élevées de FSH et de LH et par une sécrétion détectable d’estradiol.

Ensuite, l’axe est freiné durant l’enfance.

Cette inhibition est en partie liée au rétrocontrôle négatif exercé par de très faibles concentrations de stéroïdes sexuels.

Cela explique que l’ablation des ovaires avant la puberté s’accompagne d’une élévation de la FSH et de la LH.

Elle repose aussi sur un frein central indépendant des stéroïdes : chez les patientes dépourvues de gonades, les gonadotrophines, élevées les premières années, diminuent pendant l’enfance, puis remontent à l’âge de la puberté.

À l’approche de la puberté, ce frein central se lève. Le mécanisme fait intervenir en particulier les neurones à kisspeptine, qui stimulent les neurones à GnRH, ainsi que des facteurs permissifs comme la leptine et des gènes de régulation (par exemple MKRN3).

Cette levée du frein augmente la sécrétion pulsatile de GnRH, donc celle de la FSH et de la LH, qui stimulent à leur tour la production ovarienne de stéroïdes et le développement des caractères sexuels secondaires.

L’élévation de la FSH et de la LH survient d’abord la nuit, pendant le sommeil, sous forme de pics pulsatiles, et s’accompagne d’une élévation de l’estradiol le lendemain matin.

Cette sécrétion nocturne reflète l’augmentation de la pulsatilité de la GnRH. Par la suite, l’élévation des gonadotrophines s’étend à l’ensemble du nycthémère.

Les concentrations basales d’estradiol, principal estrogène sécrété par les ovaires, augmentent tout au long de la puberté.

Un statut nutritionnel et énergétique suffisant est nécessaire à l’installation du rétrocontrôle positif des estrogènes et de l’ovulation.

Une insuffisance de disponibilité énergétique (dénutrition, troubles du comportement alimentaire, activité physique intense) peut les retarder ou les bloquer.

Après la ménarche, les cycles sont souvent irréguliers du fait de l’immaturité de l’axe, et la fréquence de l’anovulation est élevée.

Selon les données du CNGOF, plus de la moitié des cycles des premières années sont anovulatoires, la proportion diminuant progressivement sur 2 à 5 ans.

Ces cycles sont habituellement longs, avec parfois des saignements abondants liés à l’absence de progestérone.

Un cycle de 21 à 45 jours est généralement considéré comme normal dans les premières années gynécologiques.

On évoque un trouble du cycle en cas de cycle supérieur à 90 jours au-delà de la première année après la ménarche, ou de cycles inférieurs à 21 jours.

Un cycle irrégulier ne signifie pas pour autant une absence d’ovulation : une ovulation, et donc une grossesse, est possible dès les premiers cycles.

Une contraception doit donc être discutée en cas d’activité sexuelle.

3. Réserve ovarienne et folliculogenèse :

1) Constitution et décroissance de la réserve :

La réserve ovarienne correspond au stock de follicules primordiaux, constitué pendant la vie fœtale. Elle ne se renouvelle pas. Elle atteint son maximum avant la naissance, puis diminue en permanence, par entrée en croissance de follicules et surtout par atrésie, ce phénomène étant indépendant de la grossesse, de l’ovulation et de la contraception. Seule une très faible fraction des follicules aboutit à l’ovulation, la grande majorité dégénérant en cours de route. La décroissance s’accélère à partir de 35-37 ans environ (les chiffres de l’embryologie sont détaillés dans le chapitre dédié).

Les marqueurs de la réserve ovarienne sont le compte des follicules antraux à l’échographie pelvienne et le dosage de l’AMH, dont l’interprétation et les seuils sont détaillés dans le cours AMH (seuil de référence de réserve ovarienne diminuée : 1,1 ng/mL).

2) Les étapes de la folliculogenèse :

La folliculogenèse est le processus de croissance et de maturation du follicule, de l’état de follicule primordial à celui de follicule pré-ovulatoire. Elle dure plusieurs mois.

– Follicule primordial : un ovocyte bloqué en prophase de première division méiotique, entouré d’une seule couche de cellules aplaties. C’est la forme de repos.

– Follicule primaire : les cellules entourant l’ovocyte deviennent cubiques et forment la granulosa.

– Follicule secondaire (pré-antral) : la granulosa devient pluristratifiée, la thèque se différencie autour du follicule et la zone pellucide apparaît autour de l’ovocyte.

– Follicule antral (tertiaire) : une cavité remplie de liquide folliculaire (l’antrum) se forme.

– Follicule pré-ovulatoire (follicule de De Graaf) : c’est le follicule dominant, qui mesure habituellement 18 à 24 mm avant l’ovulation.

La croissance initiale, du stade primordial jusqu’au début du stade antral, est indépendante des gonadotrophines.

Elle est régulée localement par des facteurs paracrines et par l’AMH, qui freine l’entrée en croissance des follicules primordiaux et diminue la sensibilité des petits follicules à la FSH.

À partir du stade antral, la croissance devient dépendante de la FSH.

3) Recrutement, sélection et dominance :

– Le recrutement cyclique : la baisse de l’estradiol, de la progestérone et de l’inhibine A à la fin de la phase lutéale lève le frein exercé sur la FSH. Son élévation, à la fin du cycle précédent et au début du suivant, permet de recruter une cohorte de petits follicules antraux.

– La sélection : au cours de la première partie de la phase folliculaire, un follicule devient plus sensible à la FSH que les autres, grâce à sa vascularisation et à ses récepteurs. Il produit davantage d’estradiol et d’inhibine B, ce qui freine la sécrétion de FSH par rétrocontrôle négatif.

– La dominance : le follicule sélectionné poursuit sa croissance malgré la baisse de la FSH, en devenant plus sensible à la LH. Les autres follicules de la cohorte, privés de soutien, dégénèrent (atrésie).

Dans la grande majorité des cycles, un seul follicule atteint l’ovulation. La régulation de cette monoovulation repose sur ce rétrocontrôle négatif de la FSH.

4) Stéroïdogenèse ovarienne :

Les ovaires produisent des hormones stéroïdes à partir du cholestérol, selon le principe des deux cellules et des deux gonadotrophines :

– Les cellules de la thèque interne, sous l’effet de la LH, produisent des androgènes (androstènedione et testostérone) à partir du cholestérol.

– Ces androgènes diffusent vers les cellules de la granulosa. Sous l’effet de la FSH, celles-ci expriment l’aromatase, enzyme qui les convertit en estrogènes : l’androstènedione en estrone, la testostérone en estradiol.

L’estradiol (17β-estradiol) est le principal estrogène sécrété par l’ovaire pendant la vie génitale. L’ovaire sécrète aussi de l’inhibine B (dans la phase folliculaire, par la granulosa), de l’inhibine A (dans la phase lutéale), de l’AMH (par la granulosa des petits follicules) et, après l’ovulation, de la progestérone, produite par le corps jaune.

Les stéroïdes circulent surtout liés à des protéines de transport (SHBG et albumine). Seule la fraction libre est active.

5) Régulation de l’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien :

a) Le contrôle hypothalamique :

La GnRH est sécrétée de façon pulsatile par l’hypothalamus. La fréquence des pulses varie au cours du cycle : elle est plus rapide dans la phase folliculaire et ralentie sous l’effet de la progestérone dans la phase lutéale. Cette fréquence module la sécrétion préférentielle de LH ou de FSH par l’hypophyse. Les neurones à kisspeptine sont le relais essentiel de l’action des stéroïdes sexuels sur les neurones à GnRH.

b) Les rétrocontrôles :

– Rétrocontrôle négatif : l’estradiol à faible concentration, la progestérone et les inhibines freinent la sécrétion de FSH et de LH.

– Rétrocontrôle positif : lorsque l’estradiol dépasse un seuil (de l’ordre de 200 pg/mL) pendant environ 48 heures, il déclenche le pic de LH, indispensable à l’ovulation. Ce mécanisme est acquis à la puberté.

6) Le cycle ovarien :

Le cycle ovarien comprend trois phases. Dans un cycle de 28 jours, le jour 1 est le premier jour des règles.

a) La phase folliculaire :

Elle commence au premier jour des règles et se termine à l’ovulation. Sa durée est variable et explique l’essentiel des variations de longueur du cycle. Elle correspond à la croissance du follicule dominant, avec une élévation progressive de l’estradiol et de l’inhibine B. Elle s’accompagne, au niveau utérin, de la phase proliférative de l’endomètre.

b) L’ovulation :

L’ovulation survient environ 36 heures après le début du pic de LH. Elle se traduit par la rupture du follicule et l’expulsion d’un ovocyte de type II bloqué en métaphase II de la seconde division méiotique. Il ne termine cette division que s’il est fécondé.

Le pic de LH déclenche en effet :

– la reprise de la méiose de l’ovocyte,

– l’expansion du cumulus oophorus,

– la synthèse de prostaglandines et d’enzymes protéolytiques, qui fragilisent la paroi folliculaire jusqu’à sa rupture,

– la lutéinisation des cellules de la granulosa et de la thèque.

c) La phase lutéale :

Elle commence après l’ovulation. Sa durée est relativement constante, d’environ 14 jours. Le follicule rompu se transforme en corps jaune, glande endocrine temporaire qui sécrète de la progestérone, de l’estradiol et de l’inhibine A, sous la dépendance de la LH. La progestérone atteint son maximum environ une semaine après l’ovulation. Elle est responsable de l’élévation thermique de 0,3 à 0,5 °C observée en seconde partie de cycle.

En l’absence de grossesse, le corps jaune régresse en une dizaine de jours (lutéolyse). La chute de la progestérone et de l’estradiol déclenche les règles. En cas de grossesse, l’hCG sécrétée par l’embryon maintient le corps jaune, qui continue à sécréter de la progestérone jusqu’à la prise de relais par le placenta.

7) Conséquences du cycle sur l’utérus et le tractus génital :

– L’endomètre : sous l’action de l’estradiol, il prolifère dans la phase folliculaire. Sous l’action de la progestérone, il devient sécrétoire dans la phase lutéale, ce qui prépare l’implantation. La chute hormonale de fin de cycle entraîne sa desquamation, c’est-à-dire les règles.

– Le col utérin : la glaire cervicale est abondante, filante et claire sous l’effet de l’estradiol en période pré-ovulatoire. Elle devient épaisse et peu perméable aux spermatozoïdes sous l’effet de la progestérone.

– Le vagin et le sein : le vagin est trophique sous estrogènes. La glande mammaire est stimulée par les estrogènes (canaux) et la progestérone (lobules).

Le détail du cycle endométrial et de l’exploration d’un trouble du cycle est traité dans le cours dédié.

8) Actions extra-génitales des hormones ovariennes :

– Os : les estrogènes freinent la résorption osseuse et sont indispensables à l’entretien de la masse osseuse.

– Métabolisme : ils ont une action favorable sur le profil lipidique et participent à la répartition de la masse grasse.

– Système cardiovasculaire : ils ont un effet vasodilatateur et un effet favorable sur l’endothélium.

– Système nerveux central : ils interviennent dans la thermorégulation, le sommeil, l’humeur et la cognition.

– Peau et muqueuses : ils maintiennent la trophicité cutanée, vaginale et urinaire.

– Progestérone : elle a un effet thermogène et hypnotique, et elle antagonise l’effet prolifératif des estrogènes sur l’endomètre.

9) Fonction ovarienne à la périménopause et à la ménopause :

a) Définitions :

La ménopause correspond à l’arrêt définitif des règles lié à l’arrêt du fonctionnement ovarien, confirmé après 12 mois d’aménorrhée. En France, son âge moyen est de 51 ans. Une ménopause survenant entre 40 et 45 ans est dite précoce, et avant 40 ans on parle d’insuffisance ovarienne prématurée. Le détail de la prise en charge est traité dans le cours dédié.

La périménopause désigne la période de transition qui précède la ménopause et l’année qui suit. Elle débute en moyenne vers 47 ans et dure en moyenne 4 ans.

b) Modifications physiologiques :

– Diminution du capital folliculaire : la réserve ovarienne est quasi épuisée à la ménopause.

– Baisse de l’AMH et de l’inhibine B, puis élévation de la FSH, par levée du rétrocontrôle négatif.

– En périménopause : raccourcissement des cycles, cycles anovulatoires ou avec insuffisance lutéale, hyperestrogénie relative par moments, puis irrégularité et allongement des cycles.

– À la ménopause : effondrement de l’estradiol sécrété par l’ovaire, FSH et LH très élevées. L’estrone, issue de la conversion périphérique des androgènes dans le tissu adipeux, devient le principal estrogène circulant. Les ovaires continuent à sécréter de l’androstènedione pendant plusieurs années.

c) Conséquences :

Les conséquences de la carence estrogénique (syndrome climatérique, os, système cardiovasculaire, muqueuses) sont détaillées dans le cours ménopause.