Follicules ovariens

Les follicules ovariens sont les unités fonctionnelles de l’ovaire : chacun contient un ovocyte entouré de cellules somatiques et assure à la fois la maturation de l’ovocyte et la sécrétion hormonale.

1. Ovaire et capital folliculaire :

L’ovaire est un organe fondamental de la reproduction féminine, assurant à la fois la maturation des ovocytes et la sécrétion hormonale cyclique (œstrogènes, progestérone, androgènes, inhibines, AMH).

Son fonctionnement repose sur un capital folliculaire constitué avant la naissance et non renouvelable :

– Vie fœtale : le nombre de follicules atteint un pic de 6 à 7 millions vers 20 SA, puis diminue rapidement par atrésie.

– A la naissance : le capital est estimé entre 700.000 et 2 millions de follicules primordiaux.

– A la puberté : il reste environ 300.000 à 400.000 follicules, l’atrésie se poursuivant tout au long de l’enfance.

– A la ménopause : le stock est quasi épuisé, avec moins de 1.000 follicules résiduels.

– Sur l’ensemble de la vie reproductive, seuls 400 à 500 follicules environ parviendront à l’ovulation ; tous les autres disparaîtront par atrésie.

1) Ovaire de la naissance à la puberté :

L’ovaire du nouveau-né est de petite taille et son volume n’augmente que progressivement jusqu’à la puberté.

Pendant l’enfance, l’ovaire n’a pas d’activité cyclique : l’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien est quiescent, il n’y a ni maturation folliculaire complète ni ovulation.

La folliculogenèse n’est pas pour autant arrêtée : des follicules quittent en permanence le pool de repos et poursuivent leur croissance jusqu’au stade cavitaire précoce, avant de dégénérer par atrésie. C’est pourquoi de petits follicules de quelques millimètres peuvent être visibles à l’échographie chez la fille prépubère.

Cette croissance basale est sous contrôle local : l’AMH freine l’activation des follicules primordiaux, tandis que GDF-9 et BMP-15, sécrétés par l’ovocyte, stimulent la prolifération des cellules de la granulosa.

2) De la puberté à la ménopause :

De la puberté (ménarche vers 12-13 ans) à la ménopause (âge moyen d’environ 51 ans), l’ovaire suit un rythme cyclique (cycle menstruel) avec :

– un recrutement initial continu des follicules primordiaux, indépendant des gonadotrophines,

– un recrutement cyclique d’une cohorte de follicules cavitaires sous l’effet de la FSH,

– la sélection d’un follicule dominant par cycle,

– une ovulation,

– et la formation du corps jaune.

Ce processus s’achève avec l’épuisement du stock folliculaire, qui marque la ménopause.

2. Anatomie microscopique de l’ovaire :

L’ovaire est un organe complexe, tant sur le plan structurel que fonctionnel.

Une coupe longitudinale révèle deux régions principales : la corticale (périphérique) et la médullaire (centrale), séparées par une limite nette chez la jeune femme, qui s’estompe avec l’âge en raison de la fibrose et de la diminution du stock folliculaire.

– Corticale : périphérique, riche en follicules, stroma dense, peu vascularisée.

– Médullaire : centrale, vascularisation intense, tissu conjonctif lâche.

1) Région corticale : siège de la fonction reproductive

La corticale est la zone fonctionnelle majeure de l’ovaire.

Elle est recouverte par l’épithélium ovarique et contient l’appareil folliculaire, l’appareil progestatif et la glande interstitielle.

a) Epithelium ovarique :

– Structure : couche unique de cellules cubiques à noyau volumineux.

– Rôle : réparation tissulaire après l’ovulation.

Nb : l’origine tubaire (fimbriae) est aujourd’hui reconnue pour une grande partie des carcinomes séreux de haut grade de l’ovaire.

L’épithélium de surface et les kystes d’inclusion sont impliqués dans d’autres tumeurs épithéliales.

b) Stroma sous-jacent et albuginée :

– Sous l’épithélium, le stroma se condense en une lamelle conjonctive dense, l’albuginée, riche en fibres de collagène, qui confère à l’ovaire sa résistance mécanique.

– Elle est peu vascularisée, contrairement à la médullaire.

c) Appareil folliculaire :

Il est constitué de follicules à différents stades de développement, reflétant une dynamique continue de croissance, de sélection et d’atrésie (stades détaillés au chapitre 3).

d) Appareil progestatif :

Après l’ovulation, le follicule résiduel se transforme en corps jaune (corpus luteum), glande endocrine temporaire sécrétant progestérone et œstradiol.

Il est dit menstruel en l’absence de grossesse (durée d’environ 14 jours) et gravidique en cas de fécondation, maintenu par la hCG jusqu’au relais par le placenta.

Pour le détail de sa structure, de sa régulation et de ses fonctions, voir le cours « Corps jaune ».

e) Glande interstitielle :

Elle est formée par les cellules thécales des follicules atrétiques, qui persistent dans le stroma et sécrètent des androgènes.

2) Région médullaire : support vasculaire et conjonctif

La médullaire est la zone centrale, molle, rougeâtre et spongieuse, en raison de sa richesse vasculaire.

Elle contient :

– des fibres conjonctives et élastiques,

– des fibres musculaires lisses,

– un réseau vasculaire dense (artère ovarique, système veineux, réseau lymphatique plus riche que la corticale),

– des filets nerveux,

– des cellules hilaires, à sécrétion androgénique, au niveau du hile.

Rôle physiologique : la médullaire apporte aux follicules, par sa vascularisation, les substrats de la stéroïdogenèse (en particulier le cholestérol) et draine les hormones sécrétées (œstradiol, inhibines).

3) Stroma cortical :

Il est formé de cellules conjonctives fusiformes groupées en faisceaux enchevêtrés, entre lesquelles se trouvent des fibres collagènes, des vaisseaux sanguins et des lymphatiques.

En résumé : la corticale abrite le stock folliculaire, l’appareil progestatif et la glande interstitielle, tandis que la médullaire assure le support vasculaire et conjonctif.

La coordination entre ces deux régions est essentielle à la fonction reproductive.

3. Folliculogenèse : 

La folliculogenèse est un processus long et complexe, régulé à la fois par des facteurs endocriniens (gonadotrophines) et par des facteurs paracrines et autocrines produits par l’ovaire lui-même.

La croissance d’un follicule, du stade primaire à l’ovulation, dure plus de 6 mois.

Sa phase finale, du stade préantral à l’ovulation, couvre environ 85 jours, dont les deux dernières semaines environ correspondent à la phase folliculaire du cycle menstruel.

Classification française des stades :

– Follicule primordial : ovocyte I bloqué en prophase de méiose I (stade diplotène), entouré d’une couche unique de cellules pré-granulosa plates. Quiescent.

– Follicule primaire : cellules de la granulosa cubiques disposées en une couche, début de croissance de l’ovocyte.

– Follicule secondaire (préantral ou plein de Dubreuil) : granulosa pluristratifiée, zone pellucide, thèque interne et externe, premiers capillaires thécaux.

– Follicule tertiaire (cavitaire ou antral) : formation de l’antrum rempli de liquide folliculaire.

– Follicule de De Graaf : follicule préovulatoire mûr (18 à 25 mm).

1) Follicule primordial :

C’est le pool des follicules au repos (réserve ovarienne).

– Structure : un ovocyte I (diamètre d’environ 25 à 30 µm), bloqué en prophase de méiose I ; une couche unique de cellules pré-granulosa plates ; une membrane basale bien définie.

– Statut : quiescence prolongée, pouvant durer des décennies.

– Activation (recrutement initial) : déclenchée par des signaux locaux :

. KIT / KIT-ligand,

. voie PI3K/AKT/FOXO3, voie clé de sortie de la quiescence, freinée par PTEN,

. frein exercé par l’AMH, sécrétée par la granulosa des follicules préantraux et antraux précoces, qui limite l’activation des follicules primordiaux et protège ainsi le stock d’un épuisement trop rapide.

Nb : la sortie du pool de repos est influencée par des facteurs locaux et génétiques. Elle ne dépend pas des gonadotrophines.

2) Follicule primaire (début de croissance) :

– Début de la croissance de l’ovocyte, qui passe d’environ 25-30 µm à plus de 100 µm au cours de la croissance folliculaire.

– Les cellules de la granulosa deviennent cubiques et prolifèrent.

– Modifications importantes à ce stade :

. apparition de récepteurs à la FSH sur les cellules de la granulosa (sensibilité aux gonadotrophines),

. apparition de récepteurs à l’œstradiol, puis aux androgènes, dans les cellules de la granulosa,

. mise en place de communications par gap junctions entre l’ovocyte et les cellules de la granulosa, essentielles aux échanges de nutriments et de signaux (connexine 37 entre ovocyte et granulosa, connexine 43 entre cellules de la granulosa).

3) Follicule secondaire (préantral, plein de Dubreuil) :

– La granulosa devient pluristratifiée et forme un épithélium épais (follicule d’environ 200 µm).

– L’ovocyte s’entoure de la zone pellucide.

– Formation de la thèque folliculaire à partir du stroma ovarien :

. thèque interne : îlots cellulaires sécrétant des stéroïdes, avec un riche réseau capillaire,

. thèque externe : fibroblastes contractiles.

La granulosa reste avasculaire, séparée de la thèque par la membrane basale.

– Début de la sécrétion d’androstènedione par la thèque interne (précurseur des œstrogènes).

Le follicule est désormais exposé aux hormones du sang périphérique, ce qui prépare sa transformation en follicule tertiaire.

4) Follicule tertiaire (cavitaire, antral) :

Du liquide folliculaire s’accumule dans une cavité, l’antrum. Il est riche en œstradiol, inhibine, AMH, facteurs de croissance (IGF-1, VEGF, GDF-9) et électrolytes. C’est le stade cavitaire de Dubreuil.

Evénements moléculaires clés :

– Induction des récepteurs à la LH sur les cellules de la thèque interne, puis sur la granulosa (sous l’effet de la FSH et de l’œstradiol).

– Induction de l’aromatase (CYP19A1) dans la granulosa, qui convertit les androgènes d’origine thécale en œstradiol.

Théorie des deux cellules, deux gonadotrophines :

– Les cellules de la thèque interne, sous l’influence de la LH, synthétisent à partir du cholestérol des androgènes (androstènedione), et de petites quantités d’œstrogènes. Elles sont très vascularisées.

– Les cellules de la granulosa, sous l’influence de la FSH, captent ces androgènes et les aromatisent en œstradiol. Elles sécrètent aussi l’inhibine B et l’AMH. L’augmentation de l’œstradiol stimule les mitoses de la granulosa et le développement du liquide folliculaire.

5) Recrutement cyclique, sélection et follicule dominant :

a) Recrutement cyclique :

A la fin de la phase lutéale du cycle précédent, la chute de la progestérone, de l’œstradiol et de l’inhibine A lève le rétrocontrôle sur l’hypophyse.

L’élévation de la FSH recrute alors une cohorte de follicules cavitaires.

b) Sélection :

Vers le 5ème-7ème jour du cycle, un follicule de la cohorte est sélectionné et devient dominant. Il se développe dans l’un des deux ovaires et exerce une inhibition sur les autres follicules, y compris ceux de l’ovaire controlatéral. Trois éléments le caractérisent :

– Elément biochimique : forte production d’œstradiol (thèque interne : androgènes ; granulosa : aromatisation FSH-dépendante). L’œstradiol et l’inhibine B exercent un rétrocontrôle négatif sur la FSH. Les follicules moins sensibles à la FSH perdent ce facteur de survie et deviennent atrétiques.

– Elément de sensibilité : le follicule dominant exprime davantage de récepteurs à la FSH, et acquiert des récepteurs à la LH sur sa granulosa. Il peut ainsi poursuivre sa croissance malgré la baisse de la FSH.

– Elément vasculaire : sa vascularisation thécale plus développée lui assure un accès préférentiel aux gonadotrophines.

Sa croissance est rapide, de l’ordre de 2 mm par jour, jusqu’à 18 à 25 mm.

c) Follicules atrétiques :

Les autres follicules de la cohorte dégénèrent par atrésie.

6) Follicule de De Graaf (préovulatoire) :

– Augmentation de volume du follicule et diminution de l’index mitotique des cellules de la granulosa.

– Autour de l’ovocyte, les cellules folliculeuses font saillie dans la cavité et forment le cumulus oophorus (disque proligère). Les cellules du cumulus directement au contact de l’ovocyte s’organisent en corona radiata, séparée de l’ovocyte par la zone pellucide.

– Un œstradiol élevé et soutenu exerce un rétrocontrôle positif sur l’hypophyse et déclenche le pic de LH, qui conduit à la reprise de la méiose, à la maturation de l’ovocyte et à l’ovulation.

Pour le détail de ces événements, voir le cours « Ovulation ».

4. Du follicule au corps jaune :

Après l’ovulation, les cellules de la granulosa et de la thèque restantes se lutéinisent sous l’effet de la LH et forment le corps jaune, qui sécrète progestérone et œstradiol afin de préparer l’endomètre à une éventuelle nidation.

En l’absence de grossesse, il régresse en corps albicans après environ 14 jours, ce qui entraîne la chute de la progestérone et les règles.

En cas de grossesse, la hCG sécrétée par le trophoblaste maintient le corps jaune jusqu’au relais par le placenta.

Pour le détail de sa structure, de sa régulation et de son rôle endocrinien, voir le cours « Corps jaune ».

5. Répercussions en pratique :

1) Pathologies associées :

– SOPK : il associe une maturation folliculaire perturbée à une augmentation du nombre de follicules antraux.

Selon la recommandation internationale de 2023 (ESHRE / ASRM / Endocrine Society), l’aspect d’ovaire polykystique est défini par au moins 20 follicules par ovaire (au moins un ovaire), mesurés avec une sonde endovaginale de fréquence supérieure ou égale à 8 MHz, ou par un volume ovarien supérieur ou égal à 10 mL.

Chez l’adulte, le dosage de l’AMH peut remplacer l’échographie dans la démarche diagnostique. Voir le cours « SOPK ».

– Insuffisance ovarienne prématurée (IOP) : elle correspond à une déplétion accélérée du stock folliculaire ou à un dysfonctionnement des follicules résiduels, avant 40 ans. Une activité ovarienne intermittente et une grossesse spontanée restent possibles dans une minorité de cas. Il s’agit d’une entité distincte de la ménopause précoce.

– Assistance médicale à la procréation : la stimulation ovarienne contrôlée repose sur la compréhension du recrutement cyclique. L’apport de FSH exogène maintient la cohorte de follicules en croissance au-delà de la phase de sélection et permet de recruter plusieurs follicules. La culture de follicules in vitro reste une technique expérimentale.

2) Evaluation de la réserve ovarienne :

La réserve ovarienne diminue avec l’âge. Pour l’estimer, on utilise :

– le dosage de l’AMH, qui reflète la population de follicules en croissance (préantraux et antraux précoces) et varie peu d’un cycle à l’autre,

– le comptage des follicules antraux (CFA) par échographie endovaginale,

– la FSH et l’œstradiol de base (J2 à J3).

La contraception hormonale diminue l’AMH et le CFA. Pour les seuils et l’interprétation, voir les cours « Réserve ovarienne » et « AMH ».

6. Echographie et follicules ovariens :

A l’échographie pelvienne (2D ou 3D, sonde endovaginale haute fréquence), on ne peut pas visualiser les follicules primordiaux : leur taille est de l’ordre de 30 à 50 µm, bien en dessous de la résolution échographique, qui est de l’ordre de quelques centaines de µm.

Ce qui est visible, ce sont uniquement les follicules antraux, c’est-à-dire ceux qui ont dépassé 2 mm.

– Le comptage des follicules antraux (CFA) est réalisé entre J2 et J5 du cycle.

– On compte, dans les deux ovaires, le nombre de follicules de 2 à 10 mm.

– Ce chiffre est corrélé à la réserve ovarienne réelle (stock de follicules primordiaux), mais de manière indirecte. Il dépend aussi de l’opérateur et du matériel.

En résumé :

– Follicules primordiaux : invisibles à l’échographie.

– Réserve ovarienne : estimée par le CFA (2 à 10 mm) et le dosage de l’AMH.

7. Conclusion :

La folliculogenèse est un processus continu, non cyclique jusqu’au stade cavitaire précoce, puis soumis à la régulation hypothalamo-hypophyso-ovarienne à partir du stade FSH-dépendant.

– Phase préantrale : essentiellement contrôlée par des facteurs locaux (AMH, KIT-ligand, GDF-9, BMP-15, IGF-1).

– Phase antrale : soumise à la FSH, avec recrutement cyclique d’une cohorte puis sélection d’un follicule dominant.

– Ovulation : déclenchée par le pic de LH.

– Corps jaune : assure la transition vers la phase lutéale ou la grossesse.

Applications cliniques :

– Le dosage de l’AMH et le CFA permettent d’estimer la réserve ovarienne.

– La stimulation ovarienne contrôlée s’appuie sur la compréhension fine du recrutement cyclique et de la sélection.

– Des altérations génétiques (prémutation de FMR1, FOXL2, NOBOX, FIGLA) sont associées à l’IOP.