1. Rappel :

Les hormones glycoprotéiques hypophysaires incluent la FSH, la LH et la TSH.

La gonadotrophine chorionique, structurellement très similaire de la LH est fabriquée dans le placenta.

Chaque hormone glycoprotéique a une sous-unité β spécifique qui forme un dimère par liaison non covalente avec la sous-unité α commune.

Les sous-unités α et β sont codées par des gènes différents.

Les hormones hypophysaires gonadotropes (ou gonadotrophines) qui sont l’objet de ce cours sont représentées par la FSH et la LH.

– La demi-vie plasmatique de LH (50 minutes) est plus courte que celle de la FSH (220 minutes). Ce fait explique la dynamique sécrétoire plus rapide de LH, même si les deux hormones sont sécrétées simultanément.

– Les différences de séquence entre FSH et LH vont permettre à ces deux hormones de se lier à des récepteurs spécifiques.

2. Rôle des gonadotrophines :

Les gonadotrophines sont impliquées dans la différenciation sexuelle, dans la production des stéroïdes sexuels et dans la gamétogenèse.

La régulation et les rôles physiologiques des gonadotrophines sont un peu différents chez l’homme et la femme.

1) Chez l’homme :

Le récepteur de la FSH est situé dans les cellules de Sertoli et dans les tubes séminifères alors que les récepteurs de la LH sont localisés dans les cellules de Leydig.

La LH stimule la production d’androgènes par la cellule de Leydig.

La FSH est impliquée dans la maturation des cellules spermatiques dans les tubes séminifères.

Par conséquent, LH et FSH agissent de façon coordonnée pour induire la spermatogenèse.

2) Chez la femme :

Les récepteurs de la FSH ovariens sont situés sur les cellules de la granulosa où ils induisent l’enzyme responsable de la biosynthèse des estrogènes. Les récepteurs de la LH sont situés essentiellement sur les cellules thécales de l’ovaire et sont responsables de la production des androgènes ovariens et des précurseurs stéroïdiens qui sont transportés vers les cellules de la granulosa où ils vont subir une aromatisation en estrogènes.

Les sécrétions de LH et de FSH pendant le cycle menstruel vont être responsables du recrutement et de la maturation folliculaire (essentiellement FSH-dépendante) et suivis par l’ovulation (essentiellement LH-dépendante).

Les gonadotrophines sont aussi responsables de la production des stéroïdes dans le corps jaune après l’ovulation.

3. Régulation de la sécrétion :

La sécrétion des gonadotrophines est régulée principalement par le peptide hypothalamique GnRH.

La GnRH stimule la libération immédiate de calcium intracellulaire qui sera suivie dans une seconde phase par l’entrée de calcium extracellulaire à l’intérieur de la cellule. La GnRH active aussi la voie du phosphatidylinositol qui aura comme effet d’accroître la production de diacylglycérol (DAG) et d’inositoltriphosphate (IP3). Ces deux messagers agissent ensemble pour stimuler la voie de transduction impliquant la protéine kinase C.

La cellule gonadotrope est très sensible aux différents modes de stimulation par la GnRH. Ainsi, l’exposition continue de ces cellules à la GnRH va provoquer une désensibilisation et donc l’inhibition de la sécrétion de LH et de FSH. La sensibilité des cellules gonadotropes à la GnRH est modulée par les stéroïdes sexuels et par d’autres peptides hypothalamiques comme par exemple le neuropeptide Y (NPY). Une sécrétion accrue de GnRH associée à une densité accrue des récepteurs à cette neurohormone dans les cellules gonadotropes provoquée par l’augmentation de la sécrétion d’estradiol va induire une augmentation très importante des gonadotrophines qui déclenchera l’ovulation.

1) Pendant le développement fœtal :

L’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique est actif.

Plus tard, au cours de l’année qui suit, les taux plasmatiques de LH et de FSH diminuent, puis deviennent indétectables jusqu’à la puberté. 

2) Pendant l’enfance :

Les bases physiologiques de la suppression de l’axe gonadotrope pendant l’enfance ne sont pas connues et impliquent probablement une inhibition tonique du générateur des pulsations de la GnRH par le système nerveux central. En effet, pendant cette période, la glande hypophysaire répond à la GnRH exogène. De même, plusieurs théories suggèrent que l’apparition de la puberté résulterait de la désinhibition du générateur de pulsation.

La puberté débute entre 8 et 13 ans chez les filles et entre 9 et 14 ans chez les garçons.

Pendant la période péripubertaire des pics de sécrétions de LH pendant le sommeil peuvent être détectés. Plus tard, une augmentation progressive de la fréquence et de l’amplitude de ces pics se produit qui aboutira à l’augmentation des pulsations de LH pendant la nuit et le jour.

3) Chez la femme :

La fréquence des pulsations de la GnRH varie en fonction du cycle menstruel. Les effets combinés de la stimulation par la GnRH et du rétrocontrôle ovarien vont aboutir à la coordination de signaux hormonaux négatifs et positifs qui vont converger au niveau de la cellule gonadotrope et réguler la sécrétion de LH et de FSH.

Le cycle menstruel typique a une durée de 28 jours, il est divisé en une phase folliculaire et une phase lutéale séparées par le jour de l’ovulation (au cours du 14ème jour du cycle). L’exposition gonadotrope à de faibles concentrations d’estrogènes va exercer un rétrocontrôle négatif et inhiber la sécrétion de GnRH. L’augmentation de la concentration des estrogènes qui précède le pic ovulatoire de LH va exercer le rétrocontrôle positif qui va provoquer une augmentation de la fréquence des pulsations de la GnRH. Ainsi, l’augmentation de la GnRH combinée à une sensibilité accrue à ce peptide de la cellule gonadotrope va induire le pic ovulatoire de LH et FSH.

Pendant la phase lutéale, la fréquence des pulsations des gonadotrophines diminue. En dehors du rétrocontrôle par les stéroïdes, des peptides ovariens comme l’inhibine jouent aussi un rôle dans le contrôle de l’axe gonadotrope. L’inhibine provoque une diminution sélective de la FSH sans effet sur la sécrétion de LH. L’inhibine circulante est un des signaux de rétrocontrôle négatif qui provoque une diminution de la FSH lors de la croissance folliculaire.

La périménopause est caractérisée par l’épuisement progressif des fonctions ovariennes. Après plusieurs années au cours desquelles les cycles menstruels deviennent anovulatoires et irréguliers, les règles disparaissent et la ménopause apparaît. Bien que l’âge d’apparition de celle-ci soit variable, la ménopause se produit le plus souvent autour de la cinquantaine. L’épuisement du capital folliculaire va provoquer une diminution de la production des stéroïdes sexuels, en particulier des estrogènes et de la progestérone. En revanche, les androgènes seront toujours fabriqués par les cellules du stroma. Cette diminution des estrogènes et de la progestérone va induire la disparition du rétrocontrôle négatif et donc une augmentation des concentrations de LH et de FSH.

4) Chez l’homme :

La régulation de l’axe gonadotrope est constante. Après la puberté, les pulsations de LH et de FSH se produisent toutes les heures, le jour et la nuit. Il faut cependant noter qu’il existe une variabilité très importante de la fréquence des pulsations de LH chez les individus. La pulsatilité de la LH induit celle de la sécrétion de testostérone mais la pulsatilité de ce stéroïde est très atténuée par la présence de protéines de liaison plasmatiques qui diminuent sa clairance. Ainsi, les concentrations de testostérone peuvent chuter en dessous du taux “normal” chez des individus présentant une fréquence lente de la GnRH. La testostérone inhibe l’axe gonadotrope directement mais aussi suite à une aromatisation en estradiol. L’axe gonadotrope chez l’homme, contrairement à la femme, demeure intact avec l’âge. Une décroissance modérée et progressive de la concentration de testostérone associée à une augmentation de LH et de FSH se produit chez les hommes âgés.

Ajout :

1. Structure biochimique et métabolique :

Les 2 hormones gonadotropes FSH (hormone folliculostimulante) et LH (hormone lutéinisante) sont des protéines de PM voisin de 30.000 daltons.

Elles sont composées de 2 chaînes polypeptidiques α et β :

– la chaîne α est commune à FSH, LH et TSH (thyréotrophine),

– la spécificité de l’hormone est liée à la chaîne β (115 aa pour LH, 118 pour FSH).

La demi-vie de la FSH varie de 3 à 4 heures contre 50 mn pour la LH.

Le mode d’action ovarien des hormones gonadotropes comporte :

– la liaison au récepteur membranaire,

– la stimulation de l’adénylcyclase avec accumulation d’AMPc, puis,

– la stimulation de la protéine kinase avec synthèse des protéines et induction de la réponse stéroïdogénique.

2. Sécrétion de FSH et LH :

1) Variations qualitatives des gonadotrophines :

Les hormones gonadotropes peuvent être mesurées par des méthodes biologiques et radio-immunologiques.

Les facteurs essentiels qui modifient l’activité biologique sont l’installation de la puberté, l’administration de LHRH et les stéroïdes sexuels.

2) Variations quantitatives de la sécrétion gonadotrope :

Chez la femme adulte, les hormones sexuelles hypophysaires (FSH et LH) et les hormones ovariennes (estradiol et progestérone) sont sécrétées sur un mode cyclique au cours du cycle menstruel.

Sur ces variations de “basse fréquence” des gonadotrophines au cours du cycle menstruel se greffent des variations de “moyenne et haute fréquence” qui sont les témoins de décharges pulsatiles.

– Au cours du cycle menstruel : fréquence et amplitude des décharges pulsatiles de LH varient en fonction du climat hormonal : la libération pulsatile survient toutes les 60 à 90 mn pendant la majeure partie du cycle. L’amplitude des décharges est maximale pendant le pic préovulatoire et minimale en fin de phase folliculaire.

– Il existe enfin des variations nycthémérales : on a pu observer une augmentation de la sécrétion des gonadotrophines au cours du sommeil et, plus récemment, un ralentissement des décharges de la LH entre 3 et 5 h du matin en début de phase folliculaire du cycle menstruel normal.

# Profil hormonal du cycle menstruel :

Le cycle menstruel dont la durée moyenne est de 28 jours (24-35 j) s’étend du 1er jour des règles au 1er jour des règles suivantes.

Il est le reflet des interférences dynamiques entre les ovaires, le SNC et l’hypophyse :

FSH et LH stimulent la maturation des gonades et contrôlent la gamétogenèse et la stéroïdogenèse.

Elles se lient à des récepteurs membranaires au niveau des cellules cibles de l’ovaire.

– FSH : agit exclusivement sur les cellules de la granulosa : elle est responsable de l’évolution du follicule jusqu’au stade de follicule de DE GRAAF, agissant en synergie avec l’estradiol (E2).

. FSH augmente la production de E2, en stimulant la synthèse d’enzymes d’aromatisation (conversion androgènes → estrogènes).

. FSH et E2 pendant la phase folliculaire se potentialisent, stimulent les divisions cellules de la granulosa et préparent l’ovulation (augmentent le nombre de récepteurs de LH dans ces cellules).

– LH : les récepteurs sont présents dans les cellules de la thèque, les cellules interstitielles, les cellules lutéales et à des degrés divers dans les cellules de la granulosa (où ils se développent sous l’effet de FSH).

LH agit sur ces cellules endocrines en stimulant la biosynthèse et la sécrétion d’ : E, P, A.

La décharge pré-ovulatoire de LH entraîne la maturation de l’ovocyte et le déblocage de la méiose ovocytaire (arrêtée au stade fœtal), et se produit sous l’effet du rétrocontrôle (+) de E2.

Alors que FSH en présence de E2 augmente le nombre de ces propres récepteurs, puis les récepteurs de LH, LH provoque une baisse de récepteurs de FSH, LH et E2 au moment de la lutéinisation.

Au total : le cycle menstruel peut être divisé en 2 phases séparées par le phénomène de l’ovulation.

• LA PHASE FOLLICULAIRE débute à la fin du cycle précédent par le recrutement de plusieurs follicules. Sous l’influence de FSH et de LH, on observe un développement des follicules dont le nombre variable est peut-être lié à la richesse de l’ovaire en follicules.

FSH assure l’aromatisation au niveau folliculaire et la production d’estrogènes à partir des androgènes de la thèque.

L’augmentation progressive du taux d’estradiol entraîne une diminution de sécrétion du taux de FSH par effet feed-back (-) et en fin de phase folliculaire, une augmentation du taux de LH par effet feed-back (+).

La sécrétion importante d’estradiol assurée par le follicule pré-ovulatoire va aussi permettre d’induire la décharge de LH qui précède l’ovulation de 36 h.

• APRES L’OVULATION : le follicule se transforme en CJ. Cette phase est marquée par la persistance de sécrétion de l’estradiol et l’élévation rapide de la sécrétion de progestérone et à un degré moindre de 17OH-P.

En l’absence de fécondation, la régression du CJ se produit 48 h environ avant la fin du cycle.

Elle entraîne une chute de la sécrétion d’estradiol et de progestérone.

LA VALEUR DE LA PHASE LUTEALE EST DETERMINEE PAR LA QUALITE DE LA PHASE FOLLICULAIRE.

Une insuffisances du CJ responsable d’infécondité doit de ce fait être traitée en début de cycle par induction d’une ovulation de qualité et donc d’une stimulation continue de LH.

 

* FSH : est sécrétée au début du cycle.

– phase folliculaire : sa sécrétion entraîne une augmentation de volume et une maturation des follicules, assure l’aromatisation, augmente le volume des récepteurs à la FSH et induit l’apparition des récepteurs à la LH.

– période pré-ovulatoire : on observe une diminution de la sécrétion puis un pic moins élevé que celui de LH.

– phase lutéale : on observe une diminution du taux de FSH jusqu’à obtention d’un plateau minimal.

– phase prémenstruelle : on observe une réascension de son taux, probablement liée au recrutement folliculaire du cycle suivant.

FSH est donc l’hormone du recrutement folliculaire.

 

* LH : en début de cycle est sécrétée à un taux très bas.

La décharge de LH est provoquée par une estradiolémie supérieure à 200 pg/ml pendant 48 h et une sécrétion d’inhibine et de progestérone encore mal définie.

Le pic de LH est le plus souvent nocturne (3 h du matin) et survient 36 h avant l’ovulation.

Sa détection peut se faire sur prélèvement sanguin ou urinaire, bien que le pic urinaire soit chronologiquement en retard par rapport aux prélèvements sanguins. Les tests urinaires “home-tests” actuellement commercialisés prédisent l’ovulation dans 90 % des cas.

Après l’ovulation, LH chute et reste à son niveau de base : 10 à 20 mUI/ml.

LH est donc l’hormone de l’ovulation.

 

* La PRL : joue un rôle important sur la fonction gonadotrope.
Une hyperprolactinémie (> 20 ng/ml) perturbe le mécanisme de l’ovulation. La sécrétion de PRL est sous contrôle hypothalamique par l’intermédiaire du PIF (prolactine inhibiting factor).

 

Ainsi, il apparaît que le cycle menstruel présente 2 caractéristiques essentielles :

– la FSH a un rôle prépondérant au cours de la première phase du cycle, assurant la croissance et la maturation du follicule. Le rôle de la LH apparaît secondaire.

– Au cours de la phase lutéale, le rôle prépondérant doit être attribué à la LH dont une sécrétion minimale semble nécessaire au fonctionnement et au maintien du CJ.

– au cours de la phase folliculaire :

. l’estradiol agit sur l’axe HH par un rétrocontrôle (-) suivi, à partir d’un seuil critique, d’un rétrocontrôle (+) qui est à l’origine de l’ovulation.

. la progestérone favorise et amplifie le pic pré-ovulatoire des gonadotrophines puis exerce au cours de la phase lutéale une action inhibitrice majeure sur les centres supérieurs par un rétrocontrôle (-).

  • Hypogonadisme hypogonadotrope
  • Tumeurs gonadotropes (à FSH - LH)
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