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1. Rappel :

Les hormones hypophysaires gonadotropes (ou gonadotrophines) sont représentées par la FSH (hormone folliculostimulante) et la LH (hormone lutéinisante).

FSH et LH sont sécrétées par les cellules antéhypophysaires.

La gonadotrophine chorionique (hCG), structurellement très similaire de la LH est fabriquée par le placenta.

2. Structure biochimique et métabolique :

Les 2 hormones gonadotropes FSH et LH sont des glycoprotéines de PM voisin de 30.000 daltons.

Elles sont composées de 2 chaînes polypeptidiques α et β sur lesquelles sont branchées des résidus glucidiques :

– la chaîne α est commune à FSH, LH, hCG et TSH,

– la spécificité biologique de l’hormone est liée à la chaîne β (118 aa pour FSH, 115 pour LH).

Nb : Cette glycosylation est fondamentale pour l’activité biologique des deux hormones : les hormones dé-glycosylées ont des propriétés radicalement différentes : elles sont biologiquement peu actives et dans certaines circonstances elles peuvent se comporter comme des antagonistes notamment de la FSH en se liant au récepteur de la FSH sans posséder d’activité biologique.

 

Les sous-unités α et β sont codées par des gènes différents.

Les différences de séquence entre FSH et LH vont permettre à ces deux hormones de se lier à des récepteurs spécifiques.

La demi-vie de la FSH varie de 3 à 4 heures contre 50 mn pour la LH.

Le mode d’action ovarien des hormones gonadotropes comporte :

– la liaison au récepteur membranaire,

– la stimulation de l’adénylcyclase avec accumulation d’AMPc, puis,

– la stimulation de la protéine kinase avec synthèse des protéines et induction de la réponse stéroïdogénique.

3. Rôle des gonadotrophines :

La régulation et les rôles physiologiques des gonadotrophines sont différents chez l’homme et la femme.

Ici on va s’intéresser chez la femme, en période d’activité génitale.

FSH et LH stimulent la maturation des gonades et contrôlent la gamétogénèse et la stéroïdogenèse.

Elles se lient à des récepteurs membranaires au niveau des cellules cibles de l’ovaire.

# Profil hormonal du cycle menstruel :

Le cycle menstruel typique a une durée moyenne de 28 jours (24-35 j) ; il s’étend du 1er jour des règles au 1er jour des règles suivantes.

Il est divisé en une phase folliculaire et une phase lutéale séparées par le jour de l’ovulation (14ème jour du cycle).

– LA PHASE FOLLICULAIRE débute à la fin du cycle précédent par le recrutement de plusieurs follicules.

Sous l’influence de FSH, on observe un développement des follicules dont le nombre variable est peut-être lié à la richesse de l’ovaire en follicules.

FSH assure l’aromatisation au niveau folliculaire (production d’estrogènes à partir des androgènes de la thèque).

La sécrétion importante d’estradiol assurée par le follicule pré-ovulatoire va permettre d’induire la décharge de LH qui précède l’ovulation de 36 h.

– APRES L’OVULATION : le follicule se transforme en CJ. Cette phase est marquée par la persistance de sécrétion d’estradiol et l’élévation rapide de la sécrétion de progestérone et à un degré moindre de 17OH-P.

Ainsi, il apparaît que le cycle menstruel présente 2 caractéristiques essentielles :

au cours de la phase folliculaire : l’estradiol agit sur l’axe HH par un rétrocontrôle (-) suivi, à partir d’un seuil critique, d’un rétrocontrôle (+) qui est à l’origine de l’ovulation.

Au cours de la phase lutéale : le rôle prépondérant doit être attribué à la LH dont une sécrétion minimale semble nécessaire au fonctionnement et au maintien du CJ.

La progestérone exerce au cours de la phase lutéale une action inhibitrice majeure sur les centres supérieurs par un rétrocontrôle (-).

En l’absence de fécondation : la régression du CJ se produit 48 h environ avant la fin du cycle ; elle entraîne une chute de la sécrétion d’estradiol et de progestérone.

La valeur de la phase lutéale est déterminée par la qualité de la phase folliculaire.

Une insuffisance du CJ responsable d’infécondité doit de ce fait être traitée en début de cycle par induction d’une ovulation de qualité.

1) FSH :

FSH est l’hormone de la maturation folliculaire et de la croissance de l’ovule ; elle agit exclusivement sur les cellules de la granulosa : elle est responsable de l’évolution du follicule jusqu’au stade de follicule de DE GRAAF, agissant en synergie avec l’estradiol (E2).

Son taux augmente électivement au début de la phase folli­culaire.

Un taux insuffisant en début de cycle expliquerait certaines insuffisances du CJ.

a) Nature et origine :

FSH est une glycoprotéine de PM 30000.

Comme LH, elle est formée de 2 sous-unités : α-FSH (proche de α-LH) et β-FSH spécifique.

Elle est sécrétée au niveau de l’antéhypophyse par les mêmes cellules que LH.

b) Taux plasmatiques et variations au cours du cycle menstruel :

FSH peut être dosée par méthode radio-immunologique tant au niveau du plasma qu’au niveau des urines.

Les taux plasmatiques évoluent en 3 phases :

– Phase folliculaire : FSH croît pendant le tout début de la phase folliculaire, passe par un plateau entre le 8ème et le 12ème jour puis décroît légèrement ; la sécrétion de FSH entraîne une augmentation de volume et une maturation des follicules, assure l’aromatisation, augmente le volume des récepteurs à la FSH et induit l’apparition des récepteurs à la LH.

– Période pré-ovulatoire : on observe une diminution de la sécrétion puis un pic (moins élevé que celui de LH).

– En phase lutéale : le taux plasmatique décroît lentement jusqu’à obtention d’un plateau minimal ; le taux de FSH réascentionne 2 à 3 jours avant la survenue des règles et se poursuit durant celles-ci.

– Phase prémenstruelle : on observe une réascension de son taux, probablement liée au recrutement folliculaire du cycle suivant.

FSH est donc l’hormone du recrutement folliculaire.

c) Action physiologique de FSH :

La FSH a un rôle prépondérant au cours de la première phase du cycle, assurant la croissance et la maturation du follicule. Le rôle de la LH apparaît secondaire.

FSH a un rôle essentiellement morphogène : elle provoque une croissance et une multiplication des cellules du follicule et surtout des cellules granuleuses. Elle est indispensable à la maturation folliculaire.

FSH augmente la production de E2, en stimulant la synthèse d’enzymes d’aromatisation (conversion androgènes à estrogènes).

FSH et E2 pendant la phase folliculaire se potentialisent, stimulent les divisions cellulaires de la granulosa et préparent l’ovulation (augmentent le nombre de récepteurs de LH dans ces cellules).

Le pic de FSH au milieu du cycle ne joue pas de rôle dans le déclenchement de l’ovulation mais permet l’achèvement de la maturation folliculaire.

d) Métabolisme et élimination de FSH :

FSH est en majorité métabolisée au niveau des tissus cibles. 25 à 30 % seulement de FSH (injectée) se retrouve dans les urines.

2) LH :

Les récepteurs de LH sont présents dans les cellules de la thèque, les cellules interstitielles, les cellules lutéales et à des degrés divers dans les cellules de la granulosa (où ils se développent sous l’effet de FSH).

LH agit sur ces cellules endocrines en stimulant la biosynthèse et la sécrétion d’estrogène, progestérone et androgènes.

a) Nature et origine :

LH est une glycoprotéine de PM 26000. Elle est composée de 2 sous-unités : une chaine α très proche dans sa composition de la chaîne α de la FSH et une chaîne β spécifique qui est voisine de la β-HCG.

L’activité hormonale est liée à la combinaison des 2 chaînes.

b) Taux plasmatiques de LH et variations au cours du cycle menstruel :

LH est actuellement dosée par méthode radio-immunologique. Le taux plasmatique évolue en 3 phases :

– Phase folliculaire : en début de cycle, la LH est sécrétée à un taux très bas, puis il devient légèrement croissant.

– Pic préovulatoire : la décharge de LH qui précède l’ovulation atteint 3 à 5 fois le taux basal de la phase folliculaire ; cette décharge est provoquée par une estradiolémie supérieure à 200 pg/ml pendant 48 h.

Le pic de LH est le plus souvent nocturne (3 h du matin) et survient 36 h avant l’ovulation.

Sa détection peut se faire sur prélèvement sanguin ou urinaire, bien que le pic urinaire soit chronologiquement en retard par rapport aux prélèvements sanguins.

Les tests urinaires “home-tests” actuellement commercialisés prédisent l’ovulation dans 90 % des cas.

– Phase lutéale : LH revient à un niveau basal analogue ou légèrement inférieur à celui de la phase folliculaire. Ce taux chute 2 à 3 jours avant la survenue de la menstruation.

LH est donc l’hormone de l’ovulation.

c) Action de LH sur l’ovaire :

LH a une action sur la ponte ovulaire et sur la stéroïdogenèse ovarienne :

– sur la ponte ovulaire : le pic préovulatoire de LH (qui se produit sous l’effet du rétrocontrôle (+) d’E2) entraîne :

. la maturation de l’ovocyte et le déblocage de la méiose ovocytaire (arrêtée au stade fœtal),

. l’accroissement du volume folliculaire,

. la rupture du follicule.

La LH ne joue aucun rôle direct dans le développement du follicule avant l’ovulation.

Pour que l’action de LH puisse s’exercer, il est nécessaire que l’action morphogène de FSH ait préparé le follicule.

– sur la stéroïdogenèse ovarienne : la LH stimule la stéroïdogenèse :

. de la thèque interne du follicule pour la formation de l’estradiol surtout,

. du CJ : formation de la progestérone par les cellules de la granulosa, formation de la 17-OH-progestérone et d’estrogènes par les cellules de la thèque lutéinisée,

. LH stimule également mais à un degré moindre les cellules du stroma ovarien pour la synthèse d’androgènes expliquant l’hyperandrogénie des ovaires polykystiques en raison d’une sécrétion tonique permanente de LH.

⇒ LH agit sur ces cellules endocrines en stimulant la biosynthèse et la sécrétion d’estrogènes, progestérone et androgènes.

Alors que FSH en présence d’E2 augmente le nombre de ces propres récepteurs, puis les récepteurs de LH, LH provoque une baisse de récepteurs de FSH, LH et E2 au moment de la lutéinisation. 

L’activité du CJ est essentiellement stimulée par LH, puis, en cas de fécondation suivie de nidation, par la gonadotrophine chorionique (HCG) sécrétée par le trophoblaste embryonnaire.

d) Métabolisme et élimination :

LH est éliminée en grande partie dans les urines.

4. Régulation de la sécrétion :

La sécrétion des gonadotrophines est régulée principalement par le peptide hypothalamique GnRH (Gonadotropin-Releasing Hormone), appelée aussi gonadolibérine ou gonadoréline ou encore LHRH (Luteinizing Hormone Releasing Hormone).

La cellule gonadotrope hypophysaire est très sensible aux différents modes de stimulation par la GnRH. Ainsi, l’exposition continue de ces cellules à la GnRH va provoquer une désensibilisation et donc l’inhibition de la sécrétion de FSH et de LH.

La sensibilité des cellules gonadotropes à la GnRH est modulée par les stéroïdes sexuels et par d’autres peptides hypothalamiques comme par exemple le neuropeptide Y (NPY).

L’augmentation de la concentration des estrogènes qui précède le pic ovulatoire de LH va exercer le rétrocontrôle positif qui va provoquer une augmentation de la fréquence des pulsations de la GnRH.

Ainsi, la sécrétion accrue de GnRH provoquée par l’augmentation de la sécrétion d’estradiol va induire une augmentation très importante des gonadotrophines qui déclenchera l’ovulation.

5. Cas particuliers :

a) Pendant le développement fœtal :

L’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique est actif.

Plus tard, au cours de l’année qui suit, les taux plasmatiques de FSH et de LH diminuent, puis deviennent indétectables jusqu’à la puberté. 

b) Pendant l’enfance :

Les bases physiologiques de la suppression de l’axe gonadotrope pendant l’enfance ne sont pas connues et impliquent probablement une inhibition tonique du générateur des pulsations de la GnRH par le système nerveux central. En effet, pendant cette période, la glande hypophysaire répond à la GnRH exogène.

La puberté débute entre 8 et 13 ans chez les filles et entre 9 et 14 ans chez les garçons.

c) Pendant la périménopause :

La périménopause est caractérisée par l’épuisement progressif des fonctions ovariennes.

Après plusieurs années au cours desquelles les cycles menstruels deviennent anovulatoires et irréguliers, les règles disparaissent et la ménopause apparaît.

Bien que l’âge d’apparition de celle-ci soit variable, la ménopause se produit le plus souvent autour de la cinquantaine.

L’épuisement du capital folliculaire va provoquer une diminution de la production des stéroïdes sexuels, en particulier des estrogènes et de la progestérone. En revanche, les androgènes seront toujours fabriqués par les cellules du stroma.

Cette diminution des estrogènes et de la progestérone va induire la disparition du rétrocontrôle négatif et donc une augmentation des concentrations de FSH et de LH.

c) Chez l’homme :

Le récepteur de la FSH est situé dans les cellules de Sertoli et dans les tubes séminifères alors que les récepteurs de la LH sont localisés dans les cellules de Leydig. 

La FSH est impliquée dans la maturation des cellules spermatiques dans les tubes séminifères.

La LH stimule la production d’androgènes par la cellule de Leydig.

Par conséquent, FSH et LH agissent de façon coordonnée pour induire la spermatogenèse.

Après la puberté, les pulsations de FSH et de LH se produisent toutes les heures, le jour et la nuit. 

L’axe gonadotrope chez l’homme, contrairement à la femme, demeure intact avec l’âge.

Une décroissance modérée et progressive de la concentration de testostérone associée à une augmentation de FSH et de LH se produit chez les hommes âgés.

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