Progestérone et progestatifs

3. Choisir le progestatif (de synthèse) :

Ce choix doit être raisonné, le progestatif doit être prescrit à bon escient, en faisant “un bon usage” de ses effets, c’est-à-dire en connaissant parfaitement son mode d’action, ses avantages et ses inconvéniants, sa posologie et sa durée.

Quatre groupes de progestatifs sont à la disposition du praticien. Il doit savoir que chaque progestatif a des indications et des contre-indications spécifiques, que chaque molécule n’est adaptée qu’à un état pathologique particulier et que tous les progestatifs ne sont pas antigonadotropes. Il s’agit :

– de la progestérone naturelle et ses dérivés,

– des dérivés de la 17OH-progestérone,

– des norprégnanes intermédiaires synthétiques entre le groupe précédent et le suivant,

– des dérivés de la 19 nortestostérone. 

Finalement, un progestatif de synthèse est essentiellement lutéomimétique et/ou antiestrogène, ou antiandrogène et/ou antigonadotrope.

Après de très nombreux travaux se dégage actuellement le profil de deux groupes de progestatifs pour lesquels l’effet antigonadotrope se réalise par des effets physiologiques différents.

1) Progestatifs androgènes :

Ils ont une forte activité antigonadotrope. Celle-ci induit secondairement une freination de la sécrétion estrogénique endogène et renforce ainsi encore leur activité anti-estrogène.

Parmi ces produits, les dérivés estrone (diacétate d’éthynodiol, lynestrénol) se métabolisent en noréthistérone pour être actifs in vivo. Leur activité androgénique est nettement moindre que celle du norgestrel qui lui, ne se transforme pas.

2) Progestatifs “dérivés de la 17OH-progestérone” (prégnanes) et les “dérivés de la 19-norprogestérone” (norprégnanes) :

(Acétate de chlormadinone, promégestone)

Ils ont une puissante activité lutéomimétique, aucune activité androgène et une faible activité antiandrogène.

Bien que n’étant pas androgènes, certains d’entre eux pourraient être antigonadotropes. 

Tous ces progestatifs ont une grande biodisponibilité, se métabolisent au niveau hépatique, et leur liaison aux protéines de transport est très variable.

Les composés les plus actifs en ce qui concerne l’activité lutéomimétique sont : pour la série des dérivés de la 17OH-progestérone, la chlormadinone et l’acétate de médroxyprogestérone, pour la série des 19-nortestostérone, le norgestrel ; pour les norprégnanes, la promégestone et l’acétate de nomégestrol.

Ce sont les progestatifs de la série 19-nor qui ont la plus forte activité antiestrogénique et parmi eux le norgestrel. La mesure de l’effet antiestrogénique des progestatifs est cependant rendue parfois difficile dans son interprétation, du fait que certains progestatifs à forte dose ont un effet estrogénomimétique. Cet effet est dû non pas à un métabolite jamais retrouvé, mais vraisemblablement à une possible liaison au récepteur de l’estradiol de ces molécules, administrés à doses fortes, comme cela a été décrit pour les androgènes. Mais cet effet estrogénique partiel est pratiquement toujours contre-balancé par l’effet anti-estrogène puissant des norstéroïdes. 

Enfin, les progestatifs norstéroïdes peuvent se lier aux récepteurs des androgènes et, de ce fait, possèdent une forte activité antigonadotrope.

Certains produits, par contre, sont antiandrogènes, tel l’acétate de cyprotérone, dérivé de la 17OH-progestérone qui est un inhibiteur compétitif de la liaison de la DHT au récepteur des androgènes et, par là-même, un antiandrogène actif. C’est le plus puissant des antiandrogènes rencontrés et, à la dose de 50 mg/jour, il a une forte action antigonadotrope.

4. Progestatifs de synthèse et effets secondaires :

On s’est aperçu, depuis quelque temps déjà, que ces produits, fort utiles en thérapeutique gynécologique, ne sont pas sans avoir de réels inconvénients.

Il existe des perturbations métaboliques variables selon les dérivés utilisés, selon leur voie d’administration et la durée du traitement.

1) Métabolisme lipidique :

Ce sont essentiellement les dérivés 19-nortestostérone qui abaissent le taux du cholestérol lié aux HDL, fraction qui a un rôle protecteur en matière de risque vasculaire.

Les dérivés norstéroïdes, qui ont une activité androgénique partielle, ont cette caractéristique, mais également l’acétate de médroxyprogestérone, dérivé de la 17OH-progestérone.

Il faut noter que ce sont actuellement les modifications des apoprotéines A et B qui semblent importantes dans le risque athéromateux. Or, leurs modifications ne sont pas toujours parallèles à celles des fractions HDL et VLDL.

En pratique, chez les femmes n’ayant aucun antécédent vasculaire et à lipidogramme normal, l’utilisation d’un progestatif norstéroïde fort, paraît sans risque majeur, sous réserve de la surveillance régulière d’une électrophorèse des lipides.

Chez les femmes “à risque” ou s’il apparaît des modifications du lipidogramme sous norstéroïdes, il faut préférer en thérapeutique un dérivé de la 17OH-progestérone (sauf l’acétate de médroxyprogestérone) si cela est possible, puisque ces dérivés n’ont aucun retentissement sur le métabolisme lipidique, pas plus que les dérivés norprégnanes.

2) Métabolisme hydrosodé et systèmes régulateurs de la tension artérielle :

Seule la progestérone possède une puissante action natriurétique et un antagonisme compétitif du récepteur à l’aldostérone au niveau du tube rénal.

Par contre, les progestatifs de synthèse ont des effets très différents sur le métabolisme hydrosodé.

On a observé une nette rétention sodée pour la noréthistérone, le norgestrel, le diacétate d’éthynodiol, la chlormadinone. De plus, certains norstéroides induisent une augmentation de l’angiotensinogène hépatique et de l’activité rénine plasmatique. Ainsi, l’acétate de médroxyprogestérone, en forme injectable, a donné une hypertension artérielle dans 24 % des cas.

En pratique, il paraît donc raisonnable de ne pas prescrire de dérivés norstéroïdes, ni d’acétate de médroxyprogestérone, aux femmes hypertendues bien sûr, mais également aux femmes à hauts risques vasculaires, aux hyperlipidémiques, en raison de l’athérome induit et ce, d’autant plus que d’exceptionnels accidents vasculaires sous progestatifs ont pu être rapportés.

3) Hydrates de carbone :

Les progestatifs ont également, comme les estroprogestatifs, une activité néfaste sur les hydrates de carbone.

Le norgestrel, l’acétate d’éthynodiol, l’acétate de médroxyprogestérone altèrent dans 10 % des cas la tolérance aux glucides.

Le norgestrel est la molécule progestative douée du plus puissant effet hyperinsulinémiant. Il semble en fait que tous les progestatifs utilisés induisent plus ou moins une insulinorésistance avec hyperinsulinisme. Ce phénomène est plus marqué avec les dérivés de la 19-nortestostérone. Parmi les dérivés de la 17OH-progestérone, l’acétate de médroxy-progestérone est également impliqué dans ce trouble métabolique. Par contre, l’acétate de chlormadinone ne modifie, semble-t-il, ni l’insulinosécrétion, ni la tolérance orale aux hydrates de carbone. Les micro-angiopathies rétiniennes seraient pour certains une contre-indication.

4) Hémostase :

Les facteurs de coagulation ne paraissent que peu affectés par l’utilisation des progestatifs de synthèse, alors qu’il existe des anomalies quasiconstantes avec les estroprogestatifs. Seule l’acétate de médroxyprogestérone à la dose de 200 mg/jour, par voie intramusculaire, a entraîné une diminution du plasminogène (d’où diminution éventuelle de l’activité fibrinolytique). L’antithrombine III n’a jamais été retrouvée diminuée, sauf de façon non significative avec le lynestrénol.

Si donc les progestatifs ne semblent pas favoriser les thromboses veineuses, en revanche on ne peut rien affirmer pour les thromboses artérielles, dont le mécanisme reste plus obscur. Il n’existe pas, pour l’instant, d’études des fonctions plaquettaires au cours des traitements progestatifs, et la prostacycline semble normale au cours de ces traitements.

Dans l’état actuel de nos connaissances, il semble donc que le MPA soit à éviter chez les femmes ayant des antécédents de phlébites et/ou d’embolies.

5) Résumé des effets secondaires des dérivés de la 19-nortestostérone :

Les progestatifs 19-nortestostérone, couramment utilisés en raison de leur action antigonadotrope et antiestrogène, ont un retentissement réel :

– sur le métabolisme lipidique, encore que celui-ci doit être précisé, en rapport avec les apoprotéines A et B,

– sur le métabolisme glucidique,

– sur le substrat de la rénine pour certains d’entre eux. Mais leur rôle (utilisé seul) semble très modeste dans le déclenchement d’une hypertension artérielle.

Ils peuvent, selon les doses utilisées, induire certaines manifestations androgéniques : séborrhée, acné, prise pondérale

6) Autres effets indésirables :

Ils peuvent entraîner des irrégularités du cycle menstruel, des saignements intermenstruels, et ceux qui ont des propriétés androgènes, de l’acné et une augmentation de la pilosité.

Les progestatifs de synthèse ne doivent pas être utilisés pendant la grossesse car plusieurs d’entre eux ont des effets de type androgène et certains d’entre eux de type estrogène (cyprotérone), pouvant perturber le développement sexuel de l’enfant.

5. Dérivés de la 17OH-progestérone (prégnanes) :

1) Médroxyprogestérone acétate :

Dérivé de la 17OH-progestérone, il entraîne d’importantes modifications métaboliques : une activité androgénique, une action hypertensive, une action néfaste sur la glycorégulation, il diminue le plasminogène et peut donc être considéré comme ayant une action néfaste sur la coagulation.

Son utilisation en contraception par voie intramusculaire, tous les 3 mois, comme cela est encore parfois préconisé, semble très contestable, car il peut entraîner des métrorragies incoercibles, ou au contraire une aménorrhée, et induire toute une série de troubles métaboliques importants et graves.

Par contre, son utilisation à forte dose est actuellement préconisée, comme traitement de certains cancers du sein métastasés chez la femme après la ménopause et dans certains cancers de l’endomètre.

2) Acétate de cyprotérone :

Dérivé de la 17OH-progestérone, c’est l’antiandrogène le plus puissant. Il a des propriétés progestatives, antigonadotropes et antiestrogènes. Essentiellement utilisé dans le traitement des hirsutismes idiopathiques ou d’origine ovarienne, il inhibe la liaison de la DHT au récepteur cytosolique et par là-même inhibe la repousse du poil.

Prescrit du 5^ème au 25^ème jour du cycle, l’Androcur ® a un effet antigonadotrope à la dose de 1 cp/j (50 mg), au 2^ème mois de traitement. En l’absence d’un estrogène en fin de cycle, l’inhibition gonadotrope est telle qu’il n’y a pas toujours d’hémorragie de privation. 

3) Acétate de chlormadinone :

Il n’a aucun retentissement, ni métabolique, ni tensionnel. C’est un des produits qui a la plus forte activité lutéomimétique.

Il a pu être préconisé comme contraceptif chez des “femmes à risques”. A la dose de 10 mg/jour, 5 mg le matin et 5 mg le soir :

– il permet d’écrêter les pics de FSH et LH,

– il n’entraîne jamais de sécrétion de progestérone,

– il laisse subsister un certain degré de sécrétion estrogénique (40 à 60 pg/ml en moyenne). Il peut ainsi constituer un recours contraceptif chez les femmes à “hauts risques” vasculaires ou ayant une affection hématologique, chez les hémodialysées, greffées rénales, malades lupiques…

Mais il n’a pas la forte activité antiestrogène des norstéroïdes.

6. Dérivés de la 19-norprogestérone (norprégnanes) :

Lutényl ® et Surgestone ® qui ont une forte affinité pour les récepteurs à la progestérone, n’ont pas d’interférences métaboliques ou tensionnelles semble-t-il.

7. Autres :

Contre-indications, précautions d’emploi, effets indésirables et surveillance du traitement : Cf chapitre Macroprogestatifs en contraception