Macroprogestatifs ou progestatifs macrodosés

Les macroprogestatifs sont des progestatifs à forte dose, administrés de façon discontinue (généralement 20 jours par cycle).

Ils sont avant tout des traitements de pathologies gynécologiques.

Leur effet contraceptif est un « bénéfice secondaire », et ils n’ont pas d’AMM en tant que contraceptifs.

Leur prescription dans ce seul but est marginale et engage la responsabilité du médecin.

1. Rôle et indications :

Ces médicaments sont indiqués pour traiter des déséquilibres hormonaux ou des pathologies bénignes.

Leur fort pouvoir antigonadotrope (ils « mettent au repos » les ovaires) et antiestrogène les rend utiles dans les cas suivants :

– Pathologies endométriales :

. Hyperplasie de l’endomètre.

. Polypose utérine (pour éviter la récidive après le curetage biopsique étagé).

. Endométriose et adénomyose.

– Pathologies mammaires :

. Mastopathies bénignes.

. Mastodynies sévères durant plus de quelques jours par cycle.

– Pathologies utérines :

. Fibromes interstitiels et sous-séreux.

. Attention : contre-indication formelle pour les fibromes sous-muqueux (intracavitaires).

– Contre-indication aux œstrogènes : ils peuvent être une option chez les femmes ne pouvant pas prendre de pilule combinée, bien que d’autres solutions (comme les microprogestatifs ou les dispositifs intra-utérins) soient généralement privilégiées pour la seule contraception.

2. Classification et choix du progestatif :

Le choix dépend de la pathologie à traiter et du profil de tolérance recherché.

Ils sont administrés du 5^ème au 25^ème jour du cycle environ.

1) Famille 1 : Dérivés de la 17OH-progestérone

Caractéristiques : innocuité métabolique et vasculaire. Peu ou pas d’effet androgénique. Pouvoir antigonadotrope souvent faible.

– Acétate de chlormadinone (Chlormadinone Sandoz ®) : le seul ayant été étudié en France pour son effet contraceptif, mais sans AMM.

– Acétate de cyprotérone (Androcur ®) : cas particulier. Possède une action antigonadotrope et anti-androgénique puissante, mais il n’est pas utilisé comme contraceptif…

⚠️ Attention : Utilisation restreinte en raison d’un risque de méningiome lié à la dose cumulée et à la durée de traitement. La prescription est désormais strictement encadrée.

2) Famille 2 : Dérivés de la 19-norprogestérone

Caractéristiques : action anti-œstrogénique marquée.

Excellente tolérance métabolique (peu ou pas de prise de poids, pas d’effet androgénique).

Pouvoir antigonadotrope puissant (plus important que les dérivés de la 17OH-progestérone, mais légèrement inférieur aux norstéroïdes).

– Acétate de nomégestrol (Lutényl ®).

C’est le plus utilisé « hors AMM » pour son effet contraceptif.

Comme pour l’Androcur ®, une surveillance du risque de méningiome est recommandée en cas d’utilisation prolongée.

3) Famille 3 : Dérivés de la 19-nortestostérone (Norstéroïdes)

Caractéristiques : puissant pouvoir progestatif mais avec des effets androgéniques résiduels.

– Médicaments concernés : certains traitements spécifiques (peu utilisés en contraception macro-dosée pure aujourd’hui en raison de leurs effets secondaires métaboliques).

– Conséquences : ils ont tendance à provoquer une prise de poids, une rétention d’eau, une aggravation de l’insuffisance veineuse, de l’acné, et une insulinorésistance.

En principe, les dérivés de la 19-nortestostérone ne sont pas utilisés en contraception orale, en dehors des pathologies spécifiques pour lesquelles ils sont prescrits.

3. Contre-indications : Cf chapitre spécial

4. Effets indésirables détaillés :

La tolérance varie considérablement selon la famille chimique.

– Effets métaboliques (surtout avec les norstéroïdes) :

. Prise de poids, rétention hydro-sodée (jambes lourdes).

. Aggravation d’une insuffisance veineuse.

. Hyperinsulinisme, augmentation de la glycémie.

. Hypertension artérielle.

– Effets gynécologiques (toutes familles, surtout les 19-norprogestérone) :

. Saignements intermenstruels (spotting).

. Oligoménorrhée ou aménorrhée (fréquent en traitement continu).

. Régularisation des cycles (effet recherché).

– Effets sur le Système Nerveux Central :

. Céphalées, migraines.

. Troubles de l’humeur, aggravation d’un état dépressif latent.

– Effets hépatiques et vasculaires (rares mais graves) :

. Ictère cholestatique, prurit.

. Risque thrombo-embolique (ne peut être totalement écarté, surtout à forte dose).

– Signes d’alerte nécessitant l’arrêt immédiat : troubles visuels soudains (perte de vision, diplopie), signes de thrombose veineuse, céphalées inhabituelles et sévères.

5. Interactions médicamenteuses :

Comme pour toutes les hormones, certains médicaments peuvent réduire l’efficacité contraceptive ou thérapeutique des macroprogestatifs, principalement par induction enzymatique hépatique (accélération de leur métabolisme).

Une surveillance clinique et, si besoin, une adaptation de la posologie sont recommandées pendant et après le traitement par inducteur enzymatique.

Nb : En cas de nécessité absolue d’un inducteur enzymatique : privilégier une méthode contraceptive non hormonale (DIU cuivre, par exemple) chez les femmes en âge de procréer.

6. Mises en garde fondamentales :

1) Risque de méningiome :

Une association entre l’utilisation prolongée de certains progestatifs (notamment acétate de cyprotérone – Androcur®, et dans une moindre mesure acétate de nomégestrol – Lutényl®) et la survenue de méningiomes a été démontrée.

– Le risque est lié à la dose cumulée et à la durée d’exposition.

– Une IRM cérébrale est recommandée en cas de traitement prolongé ou de symptômes évocateurs (maux de tête persistants, troubles de la vision, de l’audition…).

2) Faible efficacité contraceptive et usage hors AMM :

– Efficacité inférieure : l’effet contraceptif des macroprogestatifs est réel mais moindre que celui des méthodes de référence (DIU, implant, pilule microprogestative ou combinée).

L’indice de Pearl n’est pas officiel mais estimé entre 1 et 3 selon les études.

Leur emploi à visée contraceptive pure est donc marginal et non recommandé par les sociétés savantes.

– Prescription responsable : utiliser ces traitements uniquement s’il existe une contre-indication formelle aux autres méthodes ou en cas de pathologie gynécologique justifiant leur usage.

Si l’objectif principal est la contraception : orientez vers une méthode adaptée et ayant l’AMM.

– Information de la patiente : la patiente doit être informée par écrit du caractère hors AMM de la prescription à visée contraceptive, des risques encourus (dont celui d’échec), et des alternatives existantes. Le mentionner dans le dossier médical.

7. Surveillance du traitement :

Une surveillance rigoureuse est indispensable, surtout au cours des premiers mois (à 3 mois, puis annuelle) :

– Clinique : poids, tension artérielle, examen des seins, évaluation de la tolérance (humeur, jambes lourdes).

– Gynécologique : échographie pelvienne pour contrôler l’endomètre et les ovaires.

– Biologique : bilan glucido-lipidique (glycémie, cholestérol, triglycérides).

– Neurologique : recherche de signes évocateurs de méningiome.

La moindre anomalie doit être prise en considération et entraîner l’arrêt de la thérapeutique (prise pondérale > 2 kg, élévation de la tension artérielle, augmentation de la glycémie).