Stimulation ovarienne (hors FIV)

La stimulation ovarienne hors FIV regroupe les stratégies qui permettent d’obtenir une ou quelques ovulations, dans le cadre de rapports programmés ou d’une insémination intra-utérine (IIU).

Ce chapitre porte sur la stratégie : bilan, indications, protocoles, monitorage, complications.

Les mécanismes d’action, les spécialités, les posologies détaillées, les contre-indications et les effets indésirables de chaque molécule figurent dans le chapitre « Inducteurs d’ovulation ».

1. Définitions :

– Induction de l’ovulation : traitement des anovulations et dysovulations. Objectif : une ovulation unique.

– Stimulation douce : chez une femme qui ovule déjà (infertilité inexpliquée, facteur masculin modéré, endométriose légère). Objectif : deux follicules, rarement trois.

– Elle se distingue de la FIV, où l’objectif est de recueillir plusieurs ovocytes.

2. Évaluation préthérapeutique :

1) Évaluation de la femme :

– Interrogatoire : âge, durée de l’infertilité, régularité des cycles, antécédents chirurgicaux et obstétricaux.

– Clinique : indice de masse corporelle, tour de taille, signes d’hyperandrogénie.

– Biologie : β-hCG, FSH, LH, estradiol, prolactine, TSH, AMH. Selon le contexte : androgènes, 17-hydroxyprogestérone.

– Selon la clinique, rechercher une cause rare : tumeur sécrétante androgénique, syndrome de Cushing, acromégalie.

– Échographie pelvienne : compte des follicules antraux, volume ovarien, recherche de SOPK.

– Bilan métabolique en cas de SOPK : glycémie, bilan lipidique, hyperglycémie provoquée par voie orale si besoin.

2) Évaluation du couple :

– Spermogramme du conjoint (avec test de migration-survie avant IIU).

– Perméabilité tubaire : hystérosalpingographie, hystérosonographie ou HyFoSy selon le contexte, cœlioscopie si suspicion de pathologie associée.

– Évaluation de la cavité utérine.

3) À ne plus faire en routine :

– Le test aux progestatifs n’est pas indiqué de façon systématique dans le bilan préthérapeutique.

– L’indice HOMA-IR n’est pas un critère recommandé de routine pour le SOPK.

3. Optimisation avant traitement :

– Perte de poids de 5 à 10 % en cas de surpoids ou d’obésité : elle restaure des cycles ovulatoires chez une part importante des patientes avec SOPK et améliore la réponse aux inducteurs.

– Arrêt du tabac, limitation de l’alcool, activité physique régulière.

– Acide folique 0,4 mg par jour, au moins un mois avant la conception.

– Mise à jour des vaccinations (rubéole, varicelle).

4. Indications et non-indications :

1) Indications :

– Anovulation ou dysovulation (SOPK, hypogonadisme hypothalamique, hyperprolactinémie corrigée sans reprise d’ovulation).

– Infertilité inexpliquée, avec rapports programmés ou IIU.

– Facteur masculin léger à modéré, avec IIU.

– Endométriose minime ou légère, avec IIU.

2) Non-indications :

– Insuffisance ovarienne avec FSH élevée.

– Obstruction tubaire bilatérale ou facteur masculin sévère : orientation vers la FIV.

– Âge avancé : au-delà de 40 ans, le recours à la FIV doit être rapide ; un traitement inducteur n’est pas recommandé après 45 ans.

– Tumeur ovarienne suspectée, saignement génital inexpliqué.

5. Stratégies selon la situation clinique :

1) SOPK avec anovulation :

– Première étape : mesures hygiéno-diététiques et perte de poids.

– Létrozole en première intention médicamenteuse (hors AMM en France). Le clomifène reste une alternative.

– En cas d’échec après trois à six cycles : gonadotrophines à faible dose, ou drilling ovarien (voir le chapitre de chirurgie).

– Le drilling est une option de seconde ligne dans le SOPK résistant ; il n’est pas dénué de risque (adhérences, atteinte de la réserve ovarienne).

– Échec persistant ou autre facteur d’infertilité : FIV.

– La metformine en association peut être discutée en cas de surpoids et d’insulinorésistance.

2) Hypogonadisme hypogonadotrope :

– GnRH pulsatile, ou FSH associée à une activité LH, avec monitorage rigoureux.

– Le clomifène et le létrozole sont en général inefficaces en cas de déficit profond.

– En cas d’aménorrhée hypothalamique fonctionnelle, corriger d’abord le déficit énergétique, le stress et l’exercice excessif.

3) Hyperprolactinémie :

– Cabergoline en première intention. Arrêt à la confirmation de grossesse dans les microadénomes ; surveillance spécifique en cas de macroadénome.

– Si l’ovulation n’est pas restaurée après normalisation de la prolactine : reprendre le bilan et traiter selon la cause associée.

4) Infertilité inexpliquée ou facteur masculin modéré :

– Stimulation douce (létrozole, clomifène ou FSH à faible dose) avec IIU.

– Essai AMIGOS (2015) : en infertilité inexpliquée, naissances vivantes de 35,5 % avec les gonadotrophines, 28,0 % avec le clomifène, 22,4 % avec le létrozole ; mais grossesses multiples d’environ 32 %, 13 % et 9 % respectivement.

– Les agents oraux sont donc généralement préférés, les gonadotrophines étant réservées à un monitorage strict et à un projet clairement exposé à la patiente.

– Trois à six cycles d’IIU, puis réévaluation et orientation vers la FIV selon l’âge et la réserve ovarienne.

5) Femme de plus de 38 à 40 ans :

– Stimulation douce possible si la réserve est correcte, mais le délai avant la FIV doit rester court.

– Réserve très diminuée : orientation d’emblée vers la FIV ou le don d’ovocytes.

6) Traitements adjuvants :

– Metformine : hors AMM dans cette indication. Elle peut être discutée en association chez une patiente avec SOPK, surpoids et insulinorésistance ; elle n’est pas un traitement de première intention de l’ovulation.

– Dexaméthasone : réservée à des cas sélectionnés (hyperandrogénie surrénalienne, résistance au clomifène avec DHEAS élevée), avec prudence.

– Compléments (myo-inositol, N-acétylcystéine, vitamine D) : preuves insuffisantes pour les recommander comme traitement de l’ovulation.

6. Protocoles pratiques :

1) Clomifène :

– 50 mg par jour pendant 5 jours, de J2 à J6. Surveillance échographique dès J10-J12.

– Augmentation de 50 mg par cycle jusqu’à 150 mg en l’absence de croissance folliculaire.

– Déclenchement par hCG facultatif.

2) Létrozole :

2,5 mg par jour de J3 à J7, puis 5 mg et 7,5 mg si besoin. Surveillance échographique vers J10-J12.

3) Gonadotrophines à faible dose (step-up) :

– Début à 37,5 à 50 UI par jour. Maintien 7 à 14 jours, puis augmentation de 25 à 50 % de la dose en l’absence de réponse.

– Échographie tous les 2 à 3 jours après les premiers jours.

– Objectif : un, au maximum deux follicules dominants.

4) Association clomifène puis FSH :

Elle est parfois utilisée chez les patientes résistantes. Les protocoles ne sont pas standardisés, aucune dose consensuelle ; à réserver aux équipes entraînées.

5) Déclenchement de l’ovulation :

– hCG 5.000 à 10.000 UI ou hCG recombinante 250 microgrammes quand le follicule dominant atteint 17 à 18 mm et que l’endomètre est d’au moins 7 mm.

– Alternative : agoniste de la GnRH, qui réduit le risque de SHO.

– Rapports dans les 24 à 48 heures, ou IIU environ 36 heures après le déclenchement.

6) Soutien lutéal :

– Non systématique avec le clomifène ou le létrozole.

– Recommandé après gonadotrophines : progestérone par voie vaginale, jusqu’au test de grossesse, voire jusqu’à 8 à 10 SA.

7. Surveillance :

1) Échographique :

– Échographie pelvienne endovaginale à partir de J9-J12 selon le protocole, puis tous les un à trois jours.

– Nombre et taille des follicules, épaisseur de l’endomètre, absence de kyste.

2) Biologique :

– Estradiol : utile avec les gonadotrophines pour détecter une réponse excessive (seuil d’alerte autour de 1.000 pg/mL, à adapter au centre).

– Progestérone mi-lutéale : une valeur supérieure à environ 3 ng/mL (10 nmol/L) atteste l’ovulation.

– LH urinaire : peut guider le moment des rapports.

3) Critères d’annulation (seuils variables selon les centres) :

– En induction chez une patiente anovulante : plus de deux follicules de 16 mm ou plus.

– En stimulation pour IIU : plus de trois follicules de 16 mm ou plus.

– Conduite : abstinence ou rapports protégés, ou conversion en FIV selon le contexte, avec information de la patiente.

8. Complications :

1) Grossesses multiples :

– Prévention : monitorage, annulation du cycle en cas de réponse excessive, préférence pour les agents oraux, information préalable.

– Conséquences : prématurité, morbidité néonatale, complications maternelles.

2) Syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO) :

– Rare en induction simple, plus fréquent avec les gonadotrophines et dans le SOPK.

– Classification : légère (distension, gêne, ovaires de moins de 8 cm) ; modérée (nausées, vomissements, ascite à l’échographie, ovaires de 8 à 12 cm) ; sévère (ascite clinique, hémoconcentration, oligurie, hyponatrémie, hypoalbuminémie) ; critique (ascite tendue, hydrothorax, thrombose, détresse respiratoire).

– Formes légères et modérées : surveillance ambulatoire, hydratation orale, paracétamol, éviter les anti-inflammatoires non stéroïdiens, contrôle clinique et biologique rapproché.

– Formes sévères : hospitalisation, bilan (numération, hématocrite, ionogramme, créatininémie, albuminémie, bilan hépatique, hémostase), anticoagulation préventive par HBPM, ponction évacuatrice de l’ascite si symptomatique ou oligurie.

– Prévention : faibles doses, monitorage, déclenchement par agoniste de la GnRH ou renoncement au déclenchement.

3) Autres : 

– Kystes fonctionnels, torsion d’annexe, grossesse extra-utérine.

– Cancer de l’ovaire : données globalement rassurantes, mais la durée du clomifène doit rester limitée.

– Effets indésirables propres à chaque molécule (voir le chapitre « Inducteurs d’ovulation »).

9. Conduite en cas d’échec :

– Résistance : absence d’ovulation malgré des doses maximales (clomifène 150 mg, létrozole 7,5 mg).

– Échec de conception : ovulation obtenue, mais pas de grossesse après un nombre suffisant de cycles ovulatoires.

– Réévaluer le diagnostic et le bilan du couple (facteur tubaire, masculin, endométriose, réserve ovarienne).

– Après trois à six cycles ovulatoires sans grossesse, changer de stratégie : gonadotrophines, drilling ovarien dans le SOPK résistant, puis FIV.

– Tenir compte de l’âge : plus il est avancé, plus le délai avant la FIV doit être court.

– Appliquer les règles locales de prise en charge de l’assistance médicale à la procréation, à vérifier selon le pays.

– Prise en charge en France : l’AMP est prise en charge à 100 % par l’Assurance Maladie, sur prescription médicale, dans la limite de 6 inséminations et de 4 FIV pour obtenir une grossesse. Le prélèvement d’ovocytes est possible jusqu’au 43^ème anniversaire de la femme, et la personne qui portera l’enfant peut bénéficier de l’AMP jusqu’à son 45^ème anniversaire.

10. Information de la patiente :

– Expliquer le but (obtenir l’ovulation), les chances réalistes par cycle et cumulées.

– Informer des risques (grossesse multiple, SHO) et du caractère hors AMM du létrozole.

– Donner un calendrier clair : jours de prise, échographies, moment des rapports.

– Consigne d’alerte : douleurs abdominales importantes, prise de poids rapide, troubles visuels.

– Prévoir une consultation de réévaluation après trois à six cycles.

– Proposer un accompagnement psychologique : l’infertilité a un retentissement émotionnel majeur.

11. Synthèse décisionnelle :

– Anovulation + SOPK : hygiène de vie, létrozole, puis gonadotrophines ou drilling, puis FIV.

– Hypogonadisme : GnRH pulsatile ou FSH + LH.

– Hyperprolactinémie : cabergoline.

– Infertilité inexpliquée : stimulation douce avec IIU, trois à six cycles, puis FIV.

– Au-delà de 40 ans ou réserve effondrée : FIV d’emblée.