Exploration de la fonction surrénalienne

1. Rappel anatomo-physiologique :

1) Structure des glandes surrénales :

Les glandes surrénales sont deux organes endocriniens situés au pôle supérieur de chaque rein, pesant chacun 4 à 6 g.

Elles comprennent deux zones fonctionnellement distinctes : le cortex (80 %) et la médullaire (20 %).

– Cortex surrénalien : trois zones concentriques :

. Zone glomérulaire (externe) ⇒ minéralocorticoïdes : aldostérone.

. Zone fasciculée (intermédiaire, la plus volumineuse) ⇒ glucocorticoïdes : cortisol.

. Zone réticulaire (interne) ⇒ androgènes : DHEA, DHEA-S, androstènedione.

– Médullaire surrénalienne (origine neuro-ectodermique) : Sécrète l’adrénaline et la noradrénaline sous contrôle nerveux sympathique direct, sans implication de l’axe hypothalamo-hypophysaire.

2) Axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA) :

L’axe HPA coordonne la sécrétion de cortisol selon une boucle de régulation à trois niveaux :

– CRH (Corticotropin-Releasing Hormone, hypothalamus) : stimule la sécrétion d’ACTH par l’antéhypophyse.

– ACTH (antéhypophyse) : stimule la synthèse et la sécrétion du cortisol.

– Cortisol : exerce un rétrocontrôle négatif sur la CRH et l’ACTH.

Rythme circadien du cortisol : pic matinal entre 6 h et 8 h (200–700 nmol/L), déclin progressif dans la journée, nadir entre minuit et 2 h (< 50 nmol/L).

3) Voies de stéroïdogenèse :

Toutes les hormones stéroïdiennes dérivent du cholestérol, transformé en prégnénolone.

1. Cholestérol → Prégnénolone.

2. Voie des minéralocorticoïdes : → Progestérone → 11-DOC → Corticostérone → Aldostérone.

3. Voie des glucocorticoïdes : → 17-OH Prégnénolone → 17-OH Progestérone → 11-Désoxycortisol → Cortisol.

4. Voie des androgènes : → 17-OH Prégnénolone → DHEA → Androstènedione → Testostérone.

2. Indications d’exploration :

1) Syndromes d’hyperfonctionnement :

– Syndrome de Cushing (excès de cortisol).

– Hyperaldostéronisme primaire (syndrome de Conn) et secondaire.

– Hyperandrogénie surrénalienne (HCS, tumeurs).

– Phéochromocytome / paragangliome.

2) Syndromes d’hypofonctionnement :

– Insuffisance surrénale aiguë (urgence vitale) ou chronique (maladie d’Addison).

– Insuffisance surrénale secondaire (origine hypophysaire).

– Déficits enzymatiques congénitaux (Hyperplasie congénitale des surrénales – HCS).

3) Situations particulières :

– Hypertension artérielle résistante.

– Virilisation ou puberté précoce chez l’enfant.

– Hirsutisme, acné, spanioménorrhée chez la femme.

– Incidentalome surrénalien (découverte fortuite à l’imagerie).

– Bilan de fatigue chronique inexpliquée.

3. Bilan biologique standard :

1) Exploration du cortisol :

Modalités du TFD 1 mg : prise de 1 mg de dexaméthasone à 23 h précises, dosage du cortisol plasmatique le lendemain matin à 8 h. Toute prise le soir ou le matin invalide le test. Signaler les médicaments inducteurs enzymatiques (rifampicine, phénytoïne, carbamazépine) qui accélèrent le catabolisme de la dexaméthasone et génèrent de faux positifs.

Environ 90 % du cortisol plasmatique est lié à la CBG (transcortine) et à l’albumine. Seule la fraction libre est biologiquement active. La CBG est augmentée par les estrogènes (grossesse, contraception orale) → cortisol total faussement élevé. En cas de doute : préférer le CLU ou le cortisol salivaire.

2) Exploration des minéralocorticoïdes :

– Ratio Aldostérone/Rénine (ARR) : examen de référence pour le dépistage de l’hyperaldostéronisme primaire (HAP). Seuil de positivité : > 30–50 selon les unités du laboratoire (pmol/L / mUI/L).

⚠️ L’interprétation du seuil dépend impérativement des unités utilisées : toujours vérifier les valeurs de référence locales.

Conditions de prélèvement : arrêt des anti-aldostérones et diurétiques 4 semaines avant ; β-bloquants et IEC/ARA2 2 semaines avant ; correction de l’hypokaliémie avant le dosage ; prélèvement après 2 h de station debout.

– Aldostérone plasmatique : interprétation couplée à la natrémie et la kaliémie.

– Rénine plasmatique active (DRP) : basse dans l’HAP primaire (production autonome d’aldostérone), élevée dans l’HAP secondaire (hyperactivation du SRAA).

3) Exploration des androgènes surrénaliens :

⚠️ Règle absolue : la 17-OH Progestérone doit être dosée en phase folliculaire précoce (J2–J5) chez la femme en activité génitale. En phase lutéale : les valeurs peuvent doubler et induire un faux positif diagnostique. En cas de doute : compléter par un test au Synacthène.

4) Exploration de la médullosurrénale :

Les recommandations ESE 2022 placent les métanéphrines plasmatiques libres comme examen de première intention, devant les catécholamines urinaires désormais reléguées en seconde ligne.

4. Liste simplifiée des dosages selon l’orientation clinique :

1) Pour un bilan surrénalien standard :

– Cortisol 8 h + ACTH (simultanés).

– CLU 24 h ou TFD 1 mg (dexaméthasone à 23 h).

– Aldostérone + Rénine (si HTA).

– 17-OHP en phase folliculaire J2–J5 (si signes d’hyperandrogénie).

2) Pour l’HTA résistante / déséquilibre électrolytique :

– ARR (Ratio Aldostérone/Rénine) (conditions optimales).

– Aldostérone plasmatique.

– Rénine plasmatique.

– Si ARR positif : test de confirmation (charge sodée IV).

3) Pour l’hypersécrétion d’androgènes :

– 17-OH Progestérone (phase folliculaire J2–J5) : dosage clé.

– Androstènedione.

– DHEA-S (avec valeurs de référence sexe-spécifiques).

– Testostérone totale ± libre + SHBG.

4) Pour les tumeurs surrénaliennes / phéochromocytome :

– Métanéphrines plasmatiques libres (1re intention).

– Cortisol + DHEA-S (incidentalome).

5) Pour un incidentalome surrénalien :

– TFD 1 mg à 23 h (Cushing infraclinique ?).

– Métanéphrines plasmatiques (phéochromocytome ?).

– ARR si HTA (Conn ?).

– DHEA-S si jeune ou signes androgéniques (carcinome ?).

6) Tests de stimulation / freination :

– Test au Synacthène ® 250 µg (insuffisance surrénale).

– Synacthène 1 µg (IS secondaire récente < 4–6 semaines).

– TFD Liddle faible 2 mg/j × 2 j (confirmation Cushing).

– TFD Liddle fort 8 mg/j × 2 j (diagnostic différentiel Cushing).

– Test à la métyrapone (réserve hypophysaire en ACTH).

5. Pathologies clés et profils biologiques :

1) Hyperplasie Congénitale des Surrénales (HCS) :

a) Déficit en 21-hydroxylase (95 % des cas) — gène CYP21A2 :

Le déficit enzymatique bloque la conversion de la 17-OH progestérone en 11-désoxycortisol (voie du cortisol) et de la progestérone en 11-déoxycorticostérone (voie de l’aldostérone). Le flux métabolique est dévié vers la synthèse des androgènes surrénaliens.

– Profil biologique :

. ↑↑ 17-OH Progestérone (marqueur clé, valeur > 300 nmol/L dans les formes classiques).

. ↑ Androstènedione, Testostérone.

. ↓ Cortisol, Aldostérone (forme avec perte de sel).

. ↑ Rénine (compensation de l’hypoaldostéronisme).

– Trois formes cliniques selon la sévérité du déficit :

. Forme classique avec perte de sel (60–75 %) : révélation néonatale (J3–J21), ambiguïté sexuelle chez la fille, syndrome de perte de sel (vomissements, déshydratation, hyperK+, hypoNa+). Urgence néonatale.

. Forme classique virilisante simple (25 %) : virilisation sans perte de sel, avance staturale puis petite taille adulte, puberté précoce.

. Forme non classique (tardive) (la plus fréquente) : révélation péripubertaire ou chez l’adulte. Hirsutisme, acné, spanioménorrhée, infertilité. Simule un SOPK. 17-OHP entre 2 et 10 ng/mL en phase folliculaire → test au Synacthène indispensable.

b) Déficit en 11β-hydroxylase (5 % des cas) :

– ↑↑ 11-Désoxycortisol et 11-Désoxycorticostérone (effet minéralocorticoïde).

– Tableau clinique : HTA (à la différence du déficit en 21-hydroxylase) + virilisation.

– ↓ Cortisol.

– ↑ Androgènes.

– ↓ Rénine (rétention sodée par la DOC).

c) Déficit en 3β-hydroxystéroïde déshydrogénase (3β-HSD) :

Rare, élévation de la 17-OH prégnénolone et du DHEA, formes sévères avec perte de sel.

2) Syndrome de Cushing :

Hypercortisolisme chronique endogène.

Prévalence : 1–2/100.000/an.

Prédominance féminine (3F/1H).

Peut simuler un SOPK, une obésité commune ou un syndrome métabolique.

a) Classification étiologique :

– ACTH-dépendant (80 %) :

. Maladie de Cushing (70 %) : adénome hypophysaire corticotrope, souvent microadénome (< 6 mm). ACTH modérément élevée (15–200 pg/mL). IRM hypophysaire (sensibilité 60–70 % seulement). Freinage partiel au test de Liddle fort (> 50 % de suppression du CLU).

. Sécrétion ectopique d’ACTH (10 %) : carcinoïde pulmonaire, cancer bronchique à petites cellules, carcinome neuro-endocrine pancréatique, phéochromocytome. ACTH très élevée (> 200 pg/mL). Hypokaliémie souvent marquée. Freinage absent au Liddle fort.

– ACTH-indépendant (20 %) :

. Adénome surrénalien (10 %) : tumeur bénigne unilatérale. ACTH effondrée (< 5 pg/mL). TDM : nodule hypodense homogène.

. Carcinome corticosurrénalien (5 %) : tumeur maligne souvent volumineuse (> 6 cm). ↑↑ DHEA-S + cortisol.

. Hyperplasie bilatérale : rares, souvent associées à des mutations germinales.

b) Profil biologique :

– CLU ↑ (> 3–4× la normale).

– Non-freinage au TFD 1 mg (cortisol 8 h ≥ 50 nmol/L).

– Abolition du rythme nycthéméral (cortisol salivaire minuit > 4–8 nmol/L).

– ACTH selon l’origine (voir ci-dessus) : indispensable pour le diagnostic étiologique.

c) Signes cliniques évocateurs chez la femme :

– Obésité facio-tronculaire (bosse de bison, faciès lunaire, comblement des creux sus-claviculaires).

– Vergetures pourpres larges (> 1 cm).

– Amyotrophie proximale des membres.

– HTA.

– Hirsutisme, acné, aménorrhée secondaire.

– Fragilité cutanée, ecchymoses spontanées.

– Ostéoporose précoce.

– Diabète ou intolérance glucidique.

– Troubles psychiatriques (dépression, irritabilité).

3) Maladie d’Addison (insuffisance surrénale primaire) :

– Étiologies principales :

. Auto-immune (80 % dans les pays développés) : Ac anti-21-hydroxylase positifs, souvent associée à d’autres maladies auto-immunes (thyroïdite de Hashimoto, diabète type 1, vitiligo).

. Tuberculeuse (première cause dans les pays en développement) : calcifications surrénaliennes au TDM.

. Autres : métastases bilatérales, histoplasmose, hémorragie bilatérale (anticoagulants, sepsis).

– Profil biologique :

. Cortisol 8 h bas (< 83 nmol/L quasi-certain, < 100 nmol/L évocateur, > 500 nmol/L exclut le diagnostic).

. ACTH élevée (> 200 pg/mL) : insuffisance primaire.

. Hyponatrémie (perte de sel par déficit en aldostérone).

. Hyperkaliémie.

. Hypoglycémie à jeun possible.

. Réponse nulle ou insuffisante au Synacthène ® (pic < 200 nmol/L).

. Ac anti-21-hydroxylase positifs dans 80 % des formes auto-immunes.

4) Hyperaldostéronisme primaire (HAP) :

Cause endocrine la plus fréquente d’HTA secondaire (5–10 % des HTA, jusqu’à 20 % des HTA résistantes).

A évoquer systématiquement devant toute HTA résistante, même normo-kaliémique.

– Étiologies :

. Hyperplasie bilatérale idiopathique (60 %) : traitement médical (anti-aldostérone).

. Adénome de Conn unilatéral (35 %) : traitement chirurgical (surrénalectomie laparoscopique).

. Hyperplasie unilatérale, carcinome, formes familiales (rare).

– Profil biologique :

. ARR > 30–50 (selon unités) : dépistage positif.

. Hypokaliémie dans 50–60 % des cas seulement ; ne pas attendre ce signe pour explorer.

. Aldostérone élevée, rénine basse (effondrée).

. Test de confirmation positif (charge sodée IV).

. Cathétérisme veineux surrénalien (CVS) pour latéralisation avant chirurgie.

5) Phéochromocytome et paragangliome (PPGL) :

Tumeur chromaffine sécrétant des catécholamines.

Phéochromocytome = médullaire surrénalienne.

Paragangliome = ganglion sympathique extra-surrénalien.

Règle des 10 % : 10 % bilatéraux, 10 % extra-surrénaliens, 10 % malins, 10 % chez l’enfant.

En réalité, jusqu’à 40 % des PPGL ont une mutation germinale, ce qui justifie une consultation de génétique pour tout patient atteint.

Triade évocatrice : céphalées paroxystiques + palpitations + sueurs profuses : HTA paroxystique ou permanente.

Sensibilité clinique : 90 %.

10 % sont cliniquement silencieux (découverte fortuite).

Profil biologique :

. Métanéphrines plasmatiques libres élevées (> 4–5× la normale : quasi-diagnostique).

. Normétanéphrines élevées (paragangliomes noradrénergiques).

. Chromogranine A élevée (tumeur neuro-endocrine).

6. Arbres décisionnels synoptiques :

1) Suspicion d’HCS chez l’enfant :

Suspicion clinique (ambiguité sexuelle, vomissements, perte de sel, virilisation) :

⇒ Dosage 17-OHP de base (néonatal J3, ou phase folliculaire J2–J5 chez l’adolescente) :

. Si > 10 ng/mL : Confirmation HCS classique.

. Si 2–10 ng/mL : Test au Synacthène ® court (pic > 10 ng/mL = HCS non classique).

Bilan complémentaire : Androstènedione, Testostérone, Rénine, Aldostérone.

Génotypage CYP21A2 (conseil génétique, dépistage familial).

2) Bilan d’hyperandrogénie féminine :

Clinique (hirsutisme, acné, alopécie, spanioménorrhée, infertilité)

⇒ 17-OHP (J2–J5) + DHEA-S + Testostérone totale/libre :

. Si 17-OHP : 2–10 ng/mL → Test au Synacthène ® (HCS non classique si pic > 10 ng/mL).

. Si DHEA-S > 20 µmol/L → Imagerie surrénalienne (tumeur androgénosécrétante).

. Si Testostérone > 1,5–2 ng/mL → Éliminer tumeur virilisante (ovarienne ou surrénalienne).

. Si bilan négatif : diagnostic de SOPK (Rotterdam 2023).

7. Approches thérapeutiques et suivi :

1) Traitements substitutifs de l’insuffisance surrénale :

– Glucocorticoïdes :

. Hydrocortisone : traitement de référence (15–25 mg/j en 2–3 prises, pic matinal). Mime le rythme circadien physiologique.

. Prednisone ou dexaméthasone : alternatives possibles chez l’adulte, moins physiologiques.

. Adaptation au stress (sick day rules) : doubler ou tripler la dose en cas de fièvre > 38°C, infection, intervention chirurgicale. En cas de vomissements : injection IM d’hydrocortisone (100 mg).

– Minéralocorticoïdes :

. Fludrocortisone (Florinef ®) : 50–200 µg/j en une prise le matin. Indispensable dans l’IS primaire (Addison). Inutile dans l’IS secondaire (SRAA intact).

. Suivi : TA, natrémie, kaliémie, activité rénine plasmatique.

– Androgènes :

. DHEA (25–50 mg/j) : à discuter chez la femme avec IS confirmée présentant une altération de la qualité de vie, fatigue persistante, troubles de la libido. Non remboursé en France, prescription spécialisée.

2) Traitement de l’HCS :

– Glucocorticoïdes : hydrocortisone chez l’enfant (doses adaptées au poids pour éviter l’excès), prednisone ou dexaméthasone faible dose chez l’adulte.

– Objectif : normaliser la 17-OHP et l’androstènedione sans surdosage (risque de syndrome de Cushing iatrogène).

– Minéralocorticoïdes : fludrocortisone si perte de sel associée.

– Chirurgie : génitoplastie féminisante dans les formes classiques avec virilisation génitale sévère (décision multidisciplinaire).

3) Suivi biologique selon la pathologie :

8. Situations particulières

1) Grossesse et fonction surrénalienne :

– La grossesse modifie profondément la biologie surrénalienne et complique l’interprétation des dosages :

. Cortisol : ↑ CBG dès le 1^er trimestre : cortisol total élevé. Le CLU reste l’examen le plus fiable mais augmente également physiologiquement au 3^ème trimestre.

Le test de freinage à la dexaméthasone reste interprétable (la dexaméthasone ne se lie pas à la CBG).

. 17-OHP : augmentation physiologique au 3^ème trimestre (production placentaire).

Valeurs normales non applicables après 20 SA.

. Aldostérone et Rénine : augmentation physiologique dès le 1^er trimestre (activation du SRAA par la progestérone et la vasodilatation).

L’ARR n’est pas interprétable pendant la grossesse.

. DHEA-S : baisse au cours de la grossesse (conversion placentaire en estrogènes).

– Insuffisance surrénale et grossesse : l’IS connue nécessite une adaptation des doses d’hydrocortisone au 3^ème trimestre (+20–40 %) et une couverture systématique pendant l’accouchement (hydrocortisone IV 100 mg toutes les 6–8 h pendant le travail).

2) Corticothérapie prolongée et insuffisance surrénale iatrogène :

Tout patient sous corticoïdes (voie générale, inhalée, nasale, cutanée à forte dose) pendant plus de 3–4 semaines est à risque d’IS secondaire par suppression de l’axe HPA.

Le bilan de l’axe HPA doit être réalisé avant tout sevrage : cortisol 8 h + test au Synacthène.

Le sevrage doit être progressif et encadré.

9. Points d’attention et pièges à éviter :

1. Timing de la 17-OHP : impérativement en phase folliculaire précoce (J2–J5) chez la femme en activité génitale : valeur pouvant doubler en phase lutéale et induire un faux positif diagnostique d’HCS.

2. Heure de la dexaméthasone : le TFD 1 mg est invalidé si la dexaméthasone n’est pas prise à 23 h précises. Une prise le soir à 21 h ou le matin est une erreur fréquente.

3. Interférences médicamenteuses : contraceptifs oraux (↑ CBG → ↑ cortisol total), anti-androgènes (modifient le profil androgénique), corticoïdes exogènes y compris inhalés, nasaux ou cutanés à forte dose (freinent l’axe HPA et invalident les tests).

4. Stress aigu : peut élever transitoirement le cortisol au-dessus de 700 nmol/L et invalider le TFD. Différer le bilan de 48–72 h si possible.

5. Variations nycthémérales : cortisol et ACTH doivent être dosés à 8 h. Un dosage en dehors de cette fenêtre est difficilement interprétable.

6. Grossesse : modifications physiologiques majeures :

↑ CBG → cortisol total élevé (les valeurs normales usuelles ne s’appliquent pas).

↑ 17-OHP au 3^ème trimestre (production placentaire).

↑ Aldostérone et rénine (activation physiologique du SRAA).

Diagnostic d’IS ou de Cushing difficile pendant la grossesse (avis endocrinologique spécialisé indispensable).

10. Conclusion :

L’exploration de la fonction surrénalienne repose sur une approche méthodique, ciblée selon la clinique, et interprétée dans son contexte biologique, pharmacologique et physiologique.

La 17-OH progestérone reste le marqueur cardinal du diagnostic d’HCS par déficit en 21-hydroxylase, à condition d’être dosée en phase folliculaire précoce (J2–J5).

Les métanéphrines plasmatiques libres constituent désormais l’examen de référence en première intention pour le phéochromocytome (ESE 2022).

L’ACTH plasmatique est indispensable dans tout bilan de Cushing pour orienter l’étiologie et guider les explorations radiologiques.

L’approche globale intègre les trois axes corticosurrénaliens (glucocorticoïdes, minéralocorticoïdes, androgènes) et la médullosurrénale selon le contexte clinique.

La collaboration entre clinicien, biologiste et endocrinologue reste essentielle pour une interprétation pertinente des résultats et une prise en charge optimale.