1. Définition du cycle menstruel :

Entre la ménarche et la ménopause, qui sur­viennent respectivement vers l’âge de 12 ans et de 51 ans, les organes reproducteurs chez la femme subissent une série de modifications successives se reproduisant par périodes d’environ un mois. Cet ensemble de modifications définit le cycle menstruel normal, résultat d’une série d’interactions entre les différents niveaux, hypothalamique, hypophysaire et ovarien, associées à des modifications des tissus cibles du tractus reproducteur (endomètre, col et vagin).

Le cycle menstruel commence le premier jour des règles et se termine juste avant les règles suivantes.

La durée moyenne des cycles est d’environ 28 jours, en sachant que des cycles normalement ovula­toires peuvent s’échelonner de 21 à 40 jours.

La durée des cycles menstruels varie surtout dans les années suivant immédiatement la ménarche et précédant la ménopause, à cause de l’incidence particulièrement élevée de cycles anovulatoires.

Des variations dans la durée des cycles peuvent aussi être liées à un changement brutal du régime alimentaire, de l’exercice physique ou de l’en­vironnement (contexte émotionnel) et au décours d’un accouchement ou d’un avortement.

Le cycle menstruel peut être décomposé en trois phases : folliculaire, ovulatoire et lutéale. 

1) Phase folliculaire ou préovulatoire :

De durée variable, la phase folliculaire commence à partir du premier jour des règles et s’étend jusqu’au jour précédant le pic ovulatoire de LH.

L’augmentation des concentrations de FSH, dès la fin de la phase lutéale du cycle précédent, se poursuit pendant la phase folliculaire précoce et induit la croissance et le développement d’un groupe de follicules. Un follicule préovulatoire est sélectionné parmi cette cohorte selon un processus encore mal compris.

Les concentrations de LH cir­culante s’élèvent progressivement pendant la phase folliculaire, alors que les concentrations de FSH diminuent après l’augmentation survenue pendant la phase folliculaire précoce.

Environ 7 à 8 jours avant le pic préovulatoire de LH, l’estradiol (E2) et l’estrone (E1) commencent à augmenter, atteignant un maximum le jour précédant ou le jour même du pic de LH.

La différence des concentrations de LH et de FSH peut s’expliquer par la sécrétion ovarienne d’inhibine (folliculostatine), hormone inhibant spécifiquement la sécrétion de FSH.

Quelques jours avant le pic de LH, les androgènes plasmatiques (androstènedione et testostérone) et des progestatifs (17a?OH-progestérone et 20a?dihydroprogestérone) commencent à augmenter, avec un maximum le jour du pic de LH.

La progestérone n’augmente réellement que juste avant le pic de LH.

2) Phase ovulatoire :

C’est au moment de la phase ovulatoire que l’ovule est libéré du follicule de De Graaf environ 32 à 34 heures après le pic préovulatoire de LH.

La phase ovulatoire commence 24 heures avant et se poursuit 24 heures après le pic de LH.

Certaines femmes ressentent une douleur pelvienne unilatérale, brève et sourde (de quelques minutes à quelques heures) pendant l’ovulation. La relation entre la douleur et l’ovulation n’est pas démontrée. 

La douleur pourrait être due à une fuite de liquide folliculaire dans la cavité abdominale au cours de l’ovulation. 

Cette douleur peut survenir avant ou après l’ovulation ou ne pas se produire du tout au cours d’un cycle ovulatoire. 

Pendant la phase ovulatoire, l’augmentation rapide de la LH survient en réponse au rétrocontrôle positif par les estrogènes, permettant la maturation finale du follicule et l’ovulation.

Lorsque le pic de LH est atteint, les concentrations d’estradiol diminuent mais les concentrations de progestérone continuent d’augmenter.

3) Phase lutéale ou postovulatoire :

Cette phase, de 14 jours environ, est d’une durée sensiblement constante, et se termine avec la survenue des règles.

Elle correspond à la durée de vie du corpus luteum (“corps jaune”) dans l’ovaire, qui assure la survie de l’ovule en sécrétant de la progestérone.

Pendant cette phase lutéale, la sécrétion de progestérone augmente jusqu’à un maximum 6 à 8 jours après le pic de LH.

Parallèlement, la 17α-hydroxyprogestérone, l’E1 et l’E2 augmentent de façon plus faible. La sécrétion de progestérone diminue ensuite jusqu’aux prochaines règles sauf dans la situation où l’ovule est fécondé et où commence une grossesse.

La mise en évidence de concentrations de progestérone supérieures à 10 ng/ml une semaine avant la survenue des règles suggère très fortement qu’une ovulation normale s’est produite.

Les progestatifs augmentent la température matinale du corps. Le décrochement de 0,3 °C après le nadir dans la courbe de température laisse penser que l’ovulation a eu lieu et que la progestérone est sécrétée. 

2. Modifications cycliques des organes cibles :

1) Endomètre :

Tout au long du cycle menstruel, l’endomètre subit des modifications histologiques et cytologiques importantes, qui culminent avec le saignement menstruel, lorsque le corps jaune cesse de sécréter la progestérone.

La couche basale de l’endomètre, qui n’est pas éliminée pendant les règles, va permettre de régénérer une couche superficielle de cellules épithéliales qui tapissent la cavité utérine et une couche intermédiaire spongieuse, ces deux dernières étant éliminées à chaque menstruation.

Sous l’action des estrogènes pendant la phase folliculaire, les glandes endométriales prolifèrent dans ces différentes couches, entraînant un épaississement de la muqueuse.

Pendant la phase lutéale, sous l’influence de la progestérone, les glandes prennent un aspect enroulé et deviennent sécrétoires. Le stroma apparaît vascularisé et œdématié.

A la fin de la phase lutéale, alors que les concentrations d’E2 et de progestérone déclinent, le stroma devient excessivement œdémateux. Il se produit une nécrose des vaisseaux sanguins et de l’endomètre, responsable du flux menstruel.

La libération locale de prostaglandines peut être impliquée dans la physiologie du vasospasme et de la nécrose ischémique de l’endomètre et dans les contractions utérines accompagnant le flux menstruel. De ce fait, les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peuvent soulager les dysménorrhées (douleurs menstruelles). De même, l’activité fibrinolytique de l’endomètre est maximale au moment des règles, expliquant l’absence de coagulabilité du flux menstruel.

L’aspect caractéristique des modifications histologiques au cours du cycle menstruel permet de dater, par simple biopsie endométriale, le stade d’évolution du cycle et d’analyser la réponse tissulaire aux stéroïdes gonadiques.

2) Col et glaire cervicale :

– Pendant la phase folliculaire, la vascularisation du col utérin augmente progressivement sous l’influence des estrogènes, lui donnant un aspect congestif et œdématié.

L’orifice externe du col s’ouvre jusqu’à 3 millimètres pendant l’ovulation puis le diamètre se referme à 1 millimètre.

La production de la glaire cervicale augmente ainsi que son élasticité.

Au microscope, après étalement sur lame de verre, la glaire prend un aspect caractéristique de ramifications en “feuille de palmier” (fougère) juste avant l’ovulation.

– Sous l’influence de la progestérone, pendant la phase lutéale, la glaire cervicale s’épaissit, devient moins hydratée et perd son élasticité et ses capacités à se ramifier. 

L’aspect de la glaire cervicale est une information utile pour évaluer le stade du cycle et le degré d’imprégnation estrogénique. 

 3) Vagin :

L’épithélium vaginal apparaît pâle et mince pendant la phase folliculaire précoce, lorsque la sécrétion d’estrogènes est faible.

Au cours de la phase folliculaire, sous l’influence des estrogènes, l’épithélium s’épaissit et le nombre de cellules épithéliales matures kératinisées augmente.

Au contraire, pendant la phase lutéale, la progestérone diminue le nombre de cellules kératinisées mais augmente le nombre de cellules intermédiaires prékératinisées et de leucocytes. On observe aussi une augmentation des débris cellulaires et des amas de cellules desquamatives.

Les modifications histologiques de l’épithélium vaginal et de la glaire cervicale sont les meilleurs indicateurs de l’imprégnation estrogénique. Toutefois, l’interprétation du frottis vaginal ne doit être prise en compte qu’en l’absence d’infection ou d’administration exogène d’hormones stéroïdes, susceptibles d’avoir un effet anti-estrogène.

4) Ovaires:

Un petit follicule primordial de 50 µm de diamètre évolue vers un follicule de De Graaf de 1 à 2 cm de diamètre en deux étapes distinctes :

– L’ovocyte et le follicule se développent pour devenir un follicule primaire, indépendamment du contrôle par les gonadotrophines. Le diamètre de l’ovocyte est multiplié par 10 (passant de 15 à 150 µm) et il apparaît entouré d’une zone pellucide, “coque” translucide de glycoprotéines. De plus, la couche de cellules entourant l’ovocyte devient cuboïdale et les cellules prennent les caractéristiques de cellules de la granulosa.

– La deuxième phase est complètement dépendante des gonadotrophines et des hormones stéroïdes. Le follicule évolue vers un follicule mature de De Graaf, capable de se rompre au milieu du cycle, en réponse à l’augmentation de LH et de FSH. Sous l’influence de la FSH, les cellules de la granulosa acquièrent des récepteurs à la FSH, prolifèrent pour former des follicules secondaires, caractérisés par l’augmentation du nombre de couches de cellules de la granulosa, et surtout deviennent capables d’aromatiser les androgènes en estrogènes. Simultanément, les cellules thécales interstitielles commencent à se développer autour de la membrane basale qui entoure les cellules de granulosa.

Elles expriment des récepteurs spécifiques de la LH et synthétisent et sécrètent des androgènes, en particulier du D4-androstènedione et de la testostérone, en réponse à la LH. Les androgènes peuvent diffuser à travers la lame basale et être ainsi aromatisés en estrogènes. L’augmentation d’E2 pendant la phase folliculaire va induire un rétrocontrôle au niveau de l’axe hypothalamo-hypophysaire par voie systémique.

Selon le modèle dit à deux cellules, la synthèse des estrogènes et la maturation du follicule nécessitent la coopération des cellules de la granulosa et de la thèque.

Le follicule tertiaire de De Graaf comporte une cavité remplie de liquide folliculaire ou antre. Il passe de 200 µm à 1 à 2 cm de diamètre, principalement par accumulation de liquide folliculaire, toujours sous le contrôle direct de la FSH. 

Dans ces follicules tertiaires, la FSH induit l’expression de récepteurs spécifiques à la LH à la surface des cellules de la granulosa. La stimulation de la sécrétion de progestérone avant l’ovulation (lutéinisation), puis pendant la phase lutéale, est médiée par ces récepteurs.

Le follicule préovulatoire sélectionné nécessite environ 15 jours pour achever sa croissance et expulser un ovocyte mature.

Des interactions entre les cellules de la granulosa et l’ovocyte, ainsi qu’un inhibiteur de la maturation ovocytaire (OMI) vont empêcher l’ovocyte de poursuivre sa maturation méiotique, jusqu’à ce que le pic de LH survienne. 

Dans les 36 heures suivant ce pic, l’ovocyte va achever sa première division méiotique (réduction du nombre de chromosomes à 22 + X), et un premier globule polaire est expulsé.

La deuxième division méiotique n’aura lieu que si l’ovule est fécondé par un spermatozoïde.

Pendant le pic de LH, le follicule préovulatoire fait saillie à la surface de l’ovaire. Une stigma ou zone avasculaire se développe à la surface folliculaire. Sous l’influence des prostaglandines locales, de l’activaleur du plasminogène et d’autres hormones, l’ovocyte et un amas de cellules de la granulosa adhérant (l’ensemble formant le cumulus ophorus) sont expulsés.

Le corps jaune se constitue à partir des cellules de la granulosa et de la thèque persistant après l’ovulation, et sécrète de la progestérone et de l’E2 pendant environ 14 jours.

– S’il n’y a pas fécondation, le corps jaune va alors dégénérer. Sa durée de vie dépend en partie des prostaglandines et de la prolactine, mais aussi des progestatifs.

– Si la fécondation se produit, l’hCG, similaire à la LH, est sécrétée par le blastocyste en développement et maintient le fonctionnement du corps jaune jusqu’à ce que l’unité fœtoplacentaire soit capable de prendre le relais. Les tests de grossesse actuellement disponibles utilisent des anticorps spécifiques de la sous-unité ß de l’hCG et ne croisent quasiment pas avec la LH.

 3. Stéroïdogenèse ovarienne :

Les ovaires et les follicules en développement synthétisent des hormones stéroïdes sexuelles (estrogènes, androgènes et progestatifs), qui jouent un rôle important dans la régulation du cycle menstruel et préparant l’utérus à la nidation d’un ovule fécondé.

Deux voies sont impliquées :

1- la voie dite Δ5, dont la 17-hydroxyprégnénolone et la DHEA, avec une double liaison entre les carbones 5 et 6, sont des composés intermédiaires, et,

2- la voie Δ4, au cours de laquelle la prégnénolone est transformée en progestérone et où les composés intermédiaires sont la 17-hydroxyprogestérone et l’androstènedione avec une double liaison entre les carbones 4 et 5.

Le cholestérol, substrat de la synthèse des stéroïdes, provient normalement des lipoprotéines de faible densité (LDL) circulantes, mais peut aussi être synthétisé de novo à partir de fragments à deux carbones (acétate).

Dans l’ovaire, différentes cellules et structures sont capables de synthétiser des stéroïdes, en partie sous le contrôle des gonadotrophines.

La LH agit principalement en régulant la première étape de la biosynthèse des stéroïdes, à savoir la transformation du cholestérol en prégnénolone.

La FSH agit en aromatisant les androgènes en estrogènes.

La LH augmente la quantité de substrat disponible, et la synthèse des androgènes et/ou de la progestérone.

En l’absence de LH, l’action de la FSH (aromatisation) est limitée par défaut de substrat.

– Les androgènes, principalement l’androstènedione et la testostérone, sont sécrétés par les cellules interstitielles et thécales, et servent de substrat à l’aromatase pour la synthèse des estrogènes dans les cellules de la granulosa. 

. L’androstènedione, principal androgène ovarien, peut aussi être converti en testostérone et estrogènes dans les tissus périphériques. Un hirsutisme, ou même une virilisation peuvent résulter d’une synthèse excessive d’androgènes, dans le cas de tumeurs sécrétant des androgènes, ou lorsque la conversion des androgènes en estrogènes dans l’ovaire est réduite, au cours du syndrome des ovaires polykystiques.

. La testostérone, androgène biologiquement le plus actif, est liée avec une forte affinité à la sex hormone-binding protein ou SHBG (connue aussi sous le terme de testosterone-estradiol-binding globulin ou TeBG). Seul 1 % de la testostérone circule sous forme libre et biologiquement active. 

– Les estrogènes proviennent principalement des follicules ovariens par aromatisation dans les cellules de la granulosa du noyau A des androgènes synthétisés par les cellules de la thèque.

Les estrogènes naturellement synthétisés sont des stéroïdes à 18 atomes de carbone qui, par définition, stimulent la prolifération de l’endomètre et se lient à des récepteurs cytosoliques spécifiques et saturables. Le niveau de sécrétion des estrogènes dépend de la phase du cycle menstruel. Pendant la phase folliculaire précoce, E2 et E1 sont quasiment sécrétées en quantité égale (60 à 170 µg/j). Par la suite, la sécrétion d’E2, provenant essentiellement du follicule dominant sélectionné, augmente jusqu’à 800 µg/j. Le corps jaune produit, lui aussi, d’importantes quantités d’E2 (250 µg/j). A la fin de la phase folliculaire et pendant la phase lutéale, la sécrétion d’E1 représente environ un quart de la sécrétion d’estradiol. Le follicule dominant et le corps jaune synthétisent approximativement 95 % de l’estradiol circulant ; E1 intervient peu chez la femme en période d’activité génitale. En revanche, après la ménopause, en l’absence de follicules fonctionnels, il devient le principal estrogène. Il est synthétisé par conversion périphérique des androgènes surrénaliens, particulièrement l’androstènedione. Pendant les 9 mois de grossesse, la quantité d’estrogènes synthétisés équivaut à celle produite pendant 100 ans de cycles menstruels normaux.

– La synthèse de la progestérone est faible pendant la phase folliculaire, mais elle augmente jusqu’à 10 à 40 mg/j pendant la phase lutéale. Elle peut atteindre 300 mg/j au terme d’une grossesse.

Les mécanismes gouvernant l’involution du corps jaune au bout de 14 jours ne sont pas déterminés. Les prostaglandines et/ou les estrogènes intraovariens pourraient être incriminés. La stimulation par la LH est nécessaire à la synthèse de progestérone par le corps jaune. La progestérone entraîne des modifications sécrétoires de l’endomètre pour préparer la nidation d’un éventuel ovule fécondé.

4. Régulation neuro-endocrine des ovaires :

Il existe, dans les neurones de l’hy­pothalamus, de nombreuses hormones peptidiques capables de moduler la sécrétion des gonadotrophines.

Les cellules sécrétant le GnRH sont précisément localisées dans une région comprenant les noyaux arqués et l’éminence médiane ainsi que l’aire préoptique. Les axones issus de ces neurones suivent le tractus tubéro-infundibulaire et se ramifient autour des capillaires de l’éminence médiane ; ils peuvent ainsi libérer leurs substances dans le système porte de la glande pituitaire antérieure.

Des neurotransmetteurs classiques, tels que la norépinéphrine, la dopamine ou la sérotonine, de même que des neuromodulateurs comme les opiacés endogènes ou les prostaglan­dines, peuvent moduler la sécrétion de GnRH au niveau hypothalamique.

Par ailleurs, les estrogènes et les androgènes, en se liant aux cellules hypothala­miques et hypophysaires et les progestatifs aux cellules hypothalamiques, influencent la régulation hypothalamo-hypohysaire de la fonction ovarienne.

La GnRH est sécrétée de façon pulsatile (peut-être en réponse à un oscilla­teur situé dans le noyau arqué), et entraîne une sécrétion pulsatile de gonado­trophines.

De même, la sécrétion pulsatile des gonadotrophines rend compte de la sécrétion pulsatile des stéroïdes sexuelles dans l’ovaire.

Les stéroïdes sexuelles ovariennes peuvent exercer un rétrocontrôle au niveau de l’axe hypo­thalamo-hypophysaire, modulant ainsi la fréquence et l’amplitude des pulses de gonadotrophines. Les pulses de gonadotrophines varient donc tout au long du cycle menstruel.

Normalement, ils surviennent toutes les 60 à 90 minutes pendant la phase folliculaire et à des intervalles de plus de 180 minutes au cours de la phase lutéale.

Le rétrocontrôle exercé par les stéroïdes gonadiques sur la sécrétion de gonadotrophines peut être positif ou négatif. 

Parmi les stéroïdes ovariens, le 17ß-estradiol est le plus puissant inhibiteur de la sécrétion des gonadotro­phines, et agit à la fois au niveau de l’hypothalamus et de l’hypophyse.

Pour permettre l’ovulation, l’estradiol doit aussi pouvoir exercer un rétrocontrôle positif sur la sécrétion de gonadotrophines.

Les conséquences du rétrocontrôle sont donc temps et dose-dépendantes.

Au cours du cycle menstruel normal, le rétrocontrôle positif d’E2 permettant le déclenchement du pic de LH est précédé par une période pendant laquelle les concentrations plus faibles d’E2 exercent un rétrocontrôle négatif.

L’ovaire apparaît donc comme l’horloge responsable du déclenchement de l’ovulation, l’hypothalamus modulant la sécrétion pulsatile des gonadotro­phines. Le follicule et le corps jaune se développent en réponse à la stimula­tion par les gonadotrophines.       

Noter cette page

Laisser un commentaire