Progestérone

1. Définition et classification :

La progestérone est un stéroïde C21, dérivé du prégnane [4-prégnène-3,20-dione].

C’est le progestatif naturel de référence sécrété principalement par le corps jaune et le placenta, et à moindre degré par la corticosurrénale et le système nerveux central où elle agit comme neurostéroïde.

Elle est le précurseur obligatoire de tous les stéroïdes : androgènes, estrogènes, glucocorticoïdes et minéralocorticoïdes.

Elle se distingue du 17-OH progestérone, métabolite surrénalien sans activité progestative significative.

2. Biosynthèse et régulation :

– Substrat : Le cholestérol, d’origine LDL circulante [90 %] et de synthèse de novo.

– Étapes enzymatiques :

Cholestérol -> [StAR / P450scc – CYP11A1] -> Prégnénolone -> [3β-HSD] -> Progestérone

Cette conversion a lieu dans la mitochondrie et le réticulum endoplasmique lisse des cellules lutéiniques, trophoblastiques et surrénaliennes.

– Sites de production :

. Ovaire : Cellules de la granulosa lutéinisées du corps jaune. Pic de production en phase lutéale : 25 à 50 mg/jour.

. Placenta : Syncytiotrophoblaste à partir de la 8-10ème semaine [relais lutéo-placentaire]. Production massive : 250 à 500 mg/jour en fin de grossesse.

. Surrénale : Zona fasciculata, faible quantité.

. Système nerveux : Synthèse locale par les neurones et cellules gliales à partir du cholestérol.

. La sécrétion ovarienne est pulsatile et strictement dépendante de la LH.

– Sans pic de LH et sans HCG, le corps jaune entre en lutéolyse en 14 jours.

3. Transport plasmatique, métabolisme et élimination :

– Dans le plasma, la progestérone est :

. 80 % liée à l’albumine [faible affinité, grande capacité]

. 18 % liée à la CBG [Corticosteroid-Binding Globulin]

. 2 % sous forme libre, seule forme biologiquement active. Son affinité pour la SHBG est nulle.

– Demi-vie : Très courte, 5 minutes. Métabolisme hépatique rapide.

– Catabolisme hépatique :

. Progestérone -> [5α-réductase] -> 5α-dihydroprogestérone -> [3α-HSD] -> Alloprégnanolone
et -> [5β-réductase / 20α-HSD] -> Prégnanediol conjugué en glucuronide et sulfaté, éliminé dans les urines.

. Le dosage du prégnanediol urinaire est le reflet historique de la production lutéale.

. Le métabolite alloprégnanolone est un puissant neurostéroïde modulateur positif du récepteur GABA-A, expliquant les effets sédatifs, anxiolytiques et l’hyperthermie de la phase lutéale.

4. Récepteurs et mécanismes d’action :

La complexité des effets de la progestérone s’explique par la diversité de ses récepteurs.

1) Action génomique classique [lente, en heures] :

Deux isoformes codées par un seul gène PGR sur le chromosome 11q22 :

– PR-B [120 kDa] : Activateur transcriptionnel puissant. Médie les effets prolifératifs et de différenciation.

– PR-A [94 kDa] : Tronquée, agit comme inhibiteur dominant de PR-B et des récepteurs aux estrogènes.

Le ratio PR-A/PR-B détermine la réponse tissulaire.

Une surexpression de PR-A dans l’endomètre est associée à la résistance progestative dans l’endométriose.

Après liaison, le complexe hormone-récepteur se dimérise, se fixe aux éléments de réponse PRE sur l’ADN et recrute des co-activateurs / co-répresseurs.

2) Actions non-génomiques [rapides, en secondes/minutes] :

mPRs [membrane Progesterone Receptors alpha, beta, gamma] :

– Récepteurs couplés aux protéines G.

– PGRMC1 et PGRMC2 : Impliqués dans la survie cellulaire et l’inhibition de l’apoptose.

Activation des voies MAPK, PI3K/Akt et modulation des flux calciques et AMPc. Essentiels pour l’acrosome réaction du spermatozoïde et la quiescence myométriale.

5. Régulation neuroendocrine :

La progestérone exerce un rétrocontrôle négatif puissant sur l’axe gonadotrope à deux niveaux :

– Hypothalamus : Diminue la fréquence des pulses de GnRH ; c’est l’effet contraceptif des progestatifs.

– Hypophyse : Freine le pic de LH.

En phase folliculaire, son taux bas permet le rétrocontrôle positif des estrogènes.

En phase lutéale, son taux élevé bloque tout nouveau recrutement folliculaire et tout pic de LH : c’est le principe du blocage de l’ovulation.

Au niveau central, elle diminue la transmission dopaminergique et augmente la sensibilité à l’insuline hypothalamique.

6. Actions physiologiques cibles :

– Sur l’ovaire et la trompe :

. Inhibitrice de la maturation folliculaire terminale.

. Dans la trompe, elle ralentit le péristaltisme et la motilité ciliaire pour optimiser le transit embryonnaire [effet inverse des estrogènes].

– Sur l’endomètre : La cible majeure

C’est l’hormone de la différenciation. Après priming estrogénique :

. Transformation sécrétoire : Télisation des glandes, sécrétion de glycogène, lipides et facteurs de croissance [glycodeline, ostéopontine].

. Décidualisation stromale : Œdème, spiralisation des artérioles, afflux de cellules NK utérines [uNK].

. Fenêtre d’implantation [J20-J24] : La progestérone induit l’expression du récepteur à la progestérone, de HOXA10, et réprime les récepteurs aux estrogènes. Elle ferme la fenêtre en induisant son propre antagonisme si pas de grossesse.

. Action antiproliférative : Inhibe la prolifération estrogéno-induite, prévient l’hyperplasie.

– Sur le myomètre et le col :

Quiescence myométriale [Bloc progestéronique de Csapo] :

. Hyperpolarisation, inhibition des jonctions gap [connexine 43], inhibition de la synthèse de prostaglandines et récepteurs à l’ocytocine.

. Le retrait fonctionnel de la progestérone est le déclencheur du travail.

. Col utérin : Maintien de la fermeté, synthèse d’un mucus épais, pauvre en ferning, imperméable aux spermatozoïdes et aux germes.

– Sur la glande mammaire :

En synergie avec les estrogènes et la prolactine :  . développement lobulo-alvéolaire [effet morphogène] mais inhibition de la sécrétion lactée pendant la grossesse. La chute à la délivrance lève cette inhibition.

– Sur le système immunitaire :

. Hormone tolérogène : dévie la réponse vers Th2, inhibe les NK cytotoxiques, induit le PIBF [Progesterone-Induced Blocking Factor] par les lymphocytes, inhibe la production d’IL-8 et de métalloprotéinases au niveau foeto-maternel.

– Effets systémiques :

. Thermogénique : + 0.3 à 0.5°C en phase lutéale par action sur le centre thermorégulateur hypothalamique. Base de la courbe ménothermique.

. Respiratoire : Stimulant ventilatoire, diminue la pCO2 alvéolaire de la grossesse.

. Métabolique : Effet natriurétique par antagonisme compétitif de l’aldostérone au niveau rénal [hyperaldostéronisme secondaire gravidique]. Insulinorésistance physiologique en deuxième partie de cycle.

. Neuropsychique : Via l’alloprégnanolone : anxiolyse, sédation, analgésie.

. Implication dans le syndrome prémenstruel et la dépression du post-partum.

7. La progestérone au cœur de la grossesse : 

Après l’implantation, l’HCG sauve le corps jaune.

Le relais lutéo-placentaire s’effectue entre 7 et 10 SA.

Ensuite, le placenta devient autonome car il ne possède pas la P450c17 et utilise le cholestérol maternel et la prégnénolone fœtale.

Ses rôles sont alors vitaux : maintien de la décidue, immunotolérance, inhibition des contractions, prévention de la maturation cervicale et inhibition de la lactation.

Un déficit précoce est associé à la menace de fausse couche et un effondrement tardif précède l’accouchement.

8. Valeurs physiologiques et variations :

– Note gynécologique :

. Un taux > 3 ng/mL en phase lutéale confirme l’ovulation.

. Un taux > 10 ng/mL signe une lutéinisation adéquate.

. Un dosage unique est insuffisant du fait de la pulsatilité [à répéter ou coupler au prégnanediol].

9. Progestérone naturelle vs Progestatifs de synthèse :

La micronisation et les voies vaginale et transdermique permettent d’éviter le premier passage hépatique et d’obtenir des concentrations endométriales élevées avec peu d’effets systémiques.

10. Conclusion :

La progestérone est une hormone pléiotrope, à la fois stéroïde ovarien, neurostéroïde et immunomodulateur.

Sa compréhension dépasse la simple opposition aux estrogènes ; elle est le chef d’orchestre de la réceptivité endométriale et de la quiescence gravidique.