Dépistage de la trisomie 21 au premier trimestre

La trisomie 21 est l’aneuploïdie viable la plus fréquente.

Sa prévalence augmente avec l’âge maternel, sans seuil en deçà duquel le risque serait nul : un dépistage fondé sur le seul âge maternel laisserait échapper la majorité des cas, les grossesses des femmes jeunes étant de loin les plus nombreuses.

Le dépistage de la trisomie 21 ne pose jamais de diagnostic. Il attribue à chaque grossesse une probabilité, à partir de laquelle un examen à visée diagnostique peut être proposé.

1. Dépistage combiné du premier trimestre :

C’est la stratégie de première intention.

Elle associe trois paramètres en un calcul de risque unique, réalisé par un logiciel agréé :

– l’âge maternel,

– la mesure de la clarté nucale, lors de l’échographie réalisée entre 11 SA et 13 SA + 6 jours (LCC comprise entre 45 et 84 mm),

– les marqueurs sériques du premier trimestre : PAPP-A et fraction libre de la β-hCG, prélevés sur la même fenêtre.

Un taux de β-hCG libre supérieur à la médiane et un taux de PAPP-A inférieur à la médiane, exprimés en multiples de la médiane (MoM), sont associés à une probabilité accrue de trisomie 21.

Performances comparées (pour un taux de faux positifs de 5 %) :

2. Conduite à tenir selon le niveau de risque :

Stratégie définie par la HAS (mai 2017), inscrite dans le cadre réglementaire français par l’arrêté du 14 décembre 2018.

Point non négociable : un test ADNlc positif n’est jamais un diagnostic. Il impose une confirmation par prélèvement fœtal. Un résultat négatif ne réduit pas le risque à zéro.

Cette stratégie a divisé par environ quatre le nombre de prélèvements invasifs, tout en augmentant le taux de détection d’environ 15 %.

3. Situations particulières et stratégies de rattrapage :

1) Clarté nucale mesurée mais marqueurs sériques non réalisés au premier trimestre :

Dépistage séquentiel intégré du deuxième trimestre : marqueurs sériques du 2^ème trimestre (AFP, hCG ± estriol) entre 14 SA et 17 SA + 6 jours, combinés à la clarté nucale mesurée au 1er trimestre.

2) Clarté nucale non mesurée ou patiente vue hors délai :

Marqueurs sériques du deuxième trimestre seuls, entre 14 SA et 17 SA + 6 jours.

Performance inférieure, à expliquer à la patiente.

3) Test ADNlc en première intention, sans dépistage combiné préalable :

– antécédent de grossesse avec aneuploïdie,

– parent porteur d’une translocation robertsonienne impliquant un chromosome 21,

– situations où le dépistage combiné n’est pas réalisable.

4) Clarté nucale ≥ 3,5 mm ou signe d’appel échographique :

Le dépistage n’a plus sa place : prélèvement fœtal d’emblée.

Le test ADNlc n’est pas adapté dans ce contexte, car il ne recherche qu’un nombre limité d’anomalies et laisserait passer les déséquilibres cryptiques et les syndromes microdélétionnels que l’analyse chromosomique sur puce à ADN (ACPA) permet de détecter.

4. Extension du champ des tests ADN libre circulant (HAS, septembre 2024) :

La HAS recommande désormais, à partir des prélèvements d’ADNlc réalisés dans le cadre du dépistage de la trisomie 21, la recherche des anomalies chromosomiques compatibles avec une grossesse évolutive et susceptibles d’entraîner des conséquences fœtales ou obstétricales d’une particulière gravité :

– trisomies 2, 8, 9, 13, 14, 15, 16, 18, 21 et 22,

– anomalies segmentaires non cryptiques.

Elle recommande également d’étendre ces examens aux antécédents d’aneuploïdie, aux translocations robertsoniennes parentales et aux marqueurs sériques évocateurs de trisomie 13 ou 18.

5. Limites du test ADN libre circulant :

– C’est un test de dépistage, jamais un test diagnostique.

– Échec de rendu dans 1 à 5 % des cas, par fraction fœtale insuffisante : terme trop précoce, IMC maternel élevé, traitement par héparine de bas poids moléculaire. Un échec impose de refaire le test ou de proposer un prélèvement.

– Faux positifs : mosaïcisme confiné au placenta, jumeau évanescent, mosaïcisme maternel, plus rarement néoplasie maternelle.

– La valeur prédictive positive dépend du risque a priori : elle est d’autant plus faible que la prévalence est basse dans le groupe testé. C’est la raison pour laquelle le test est positionné après le dépistage combiné et non à sa place.

6. Prélèvements à visée diagnostique :

1) Modalités :

– Biopsie de trophoblaste (prélèvement de villosités choriales) : entre 11 et 14 SA.

– Amniocentèse : à partir de 15 SA.

2) Risque de fausse couche imputable au geste :

Les chiffres anciens de 0,5 à 1 % ne sont plus valides.

La méta-analyse de référence (Salomon et al., Ultrasound Obstet Gynecol 2019, plus de 63 000 grossesses) retrouve :

Après appariement sur des profils de risque comparables, la différence tombe à 0,12 % pour l’amniocentèse (IC 95 % : −0,05 – 0,30) et devient nulle pour la biopsie de trophoblaste.

Le risque dépend par ailleurs de l’expérience de l’opérateur et du volume d’activité du centre.

3) Analyse cytogénétique :

– Le caryotype fœtal reste l’examen qui pose le diagnostic de trisomie 21.

– L’ACPA (analyse chromosomique sur puce à ADN) est indiquée en première intention en présence de signes d’appel échographiques, car elle détecte les déséquilibres non visibles au caryotype.

– Les techniques rapides (FISH, QF-PCR) rendent une orientation en 24 à 48 heures sur cellules non cultivées ; elles doivent être confirmées par le caryotype ou l’ACPA, rendus en 10 à 15 jours.

7. Contraintes de qualité et obligations réglementaires :

1) Datation :

La fenêtre de 11 SA à 13 SA + 6 jours impose une datation précise préalable, sur la longueur cranio-caudale.

Hors de cette fenêtre, le calcul de risque combiné du premier trimestre n’est plus possible.

2) Qualité de la mesure de la clarté nucale :

C’est le paramètre le plus opérateur-dépendant de la chaîne. La mesure doit répondre aux critères de qualité définis (CFEF, Fetal Medicine Foundation), être réalisée par un échographiste identifié dans un réseau de périnatalité et adhérant à un programme d’assurance qualité, avec transmission du cliché.

Aucun calcul de risque combiné ne doit être effectué sur une échographie techniquement insuffisante.

3) Information et consentement :

L’information doit être délivrée dès la première consultation puis à chaque étape, et porter sur le caractère non obligatoire du dépistage, sa nature probabiliste, les suites possibles et le droit de ne pas y recourir.

Le consentement écrit de la patiente est requis pour les marqueurs sériques comme pour les examens de génétique (articles R. 2131-1 et suivants du Code de la santé publique).

8. Échographie du deuxième trimestre :

Réalisée entre 20 et 25 SA, c’est l’examen morphologique de référence. Elle reste indiquée quel que soit le résultat du dépistage du premier trimestre.

En cas de clarté nucale augmentée au premier trimestre avec caryotype normal, l’étude morphologique doit être renforcée, échocardiographie fœtale en particulier, étude du squelette, et la croissance surveillée jusqu’au terme : une clarté nucale épaisse reste un marqueur de cardiopathie congénitale, de syndrome génétique et de complications obstétricales, indépendamment du caryotype.

9. Note d’application locale :

Les seuils et modalités exposés ci-dessus correspondent au cadre réglementaire français.

Leur transposition suppose de vérifier l’offre biologique locale : agrément des logiciels de calcul de risque, disponibilité du test ADN libre circulant et de l’ACPA, organisation du réseau de périnatalité de référence.