1. Définition et principe :
L’immunothérapie vise à renforcer la capacité du système immunitaire à reconnaître et à éliminer les cellules cancéreuses.
Elle n’agit pas directement sur la cellule cancéreuse, contrairement aux thérapies ciblées.
Le système immunitaire a la capacité naturelle de reconnaître et d’éliminer les cellules cancéreuses, mais parfois il peut échouer dans cette tâche.
L’immunothérapie aide à renforcer la réponse immunitaire pour qu’elle cible spécifiquement les cellules cancéreuses en utilisant des médicaments appelés immunomodulateurs.
En cancérologie mammaire, seuls les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (IPCI) ont une place validée.
2. Mécanisme :
Les cellules tumorales exploitent des « freins » immunitaires, notamment l’axe PD-1/PD-L1, pour inactiver les lymphocytes T.
Les anticorps anti-PD-1 ou anti-PD-L1 lèvent ce blocage et permettent aux lymphocytes de reconnaître et d’attaquer la tumeur.
3. Médicaments :
1) Pembrolizumab (Keytruda ®) :
Anti-PD-1 ; c’est la référence dans le cancer du sein triple négatif (CSTN).
Il est utilisé avec la chimiothérapie dans le CSTN PD-L1+ (CPS ≥ 10) localement récidivant inopérable ou métastatique.
2) Atézolizumab (Tecentriq ®) :
Anti-PD-L1, associé au nab-paclitaxel dans le CSTN métastatique PD-L1+.
Son indication dans le CSTN a été retirée volontairement par le fabricant le 27 août 2021. Il n’est plus un standard.
3) Approches expérimentales (non indiquées hors essais) :
Thérapie cellulaire (TIL, CAR-T), vaccins thérapeutiques, cytokines (interleukine-2, interféron).
Les TIL sont prélevés dans la tumeur, amplifiés in vitro puis réinjectés, sans modification génétique.
Les CAR-T, eux, sont génétiquement modifiés.
À ne pas confondre : le trastuzumab (anti-HER2) est une thérapie ciblée, pas une immunothérapie au sens strict (voir la page « Thérapies ciblées »).
4. Indications :
1) CSTN précoce (stade II-III, ≥ T2 et/ou N+), quel que soit le statut PD-L1 :
Pembrolizumab + chimiothérapie néoadjuvante, puis pembrolizumab adjuvant : c’est le standard pour les CSTN ≥ T2 et/ou N+.
– Néoadjuvant : pembrolizumab + carboplatine-paclitaxel (4 cycles), puis pembrolizumab + anthracycline-cyclophosphamide (4 cycles).
– Chirurgie.
– Adjuvant : pembrolizumab jusqu’à 9 cycles.
2) CSTN métastatique PD-L1+ (CPS ≥ 10), en 1re ligne :
Pembrolizumab + chimiothérapie (KEYNOTE-355).
Le statut PD-L1 doit être déterminé (CPS, anticorps 22C3).
3) Tumeurs « ER-bas » (RE 1-9 %) :
Elles sont traitées comme des CSTN en France.
4) RH+ / HER2- à haut risque :
Pas de standard. Les essais néoadjuvants augmentent la pCR, mais le bénéfice en survie n’est pas démontré (voir le chapitre ci-dessous des ‘Résultats’).
5. Résultats (KEYNOTE-522) :
1) KEYNOTE-522 (CSTN précoce) :
– pCR : 64,8 % avec pembrolizumab contre 51,2 % avec placebo (+13,6 points), chiffres de l’analyse intermédiaire portant sur 602 patients.
– Bénéfice quel que soit le statut PD-L1 : pCR de 68,9 % contre 54,9 % si PD-L1+, et de 45,3 % contre 30,3 % si PD-L1-.
– Survie globale à 5 ans : 86,6 % contre 81,7 %. Survie sans événement à 5 ans : 81,2 % contre 72,2 %.
2) KEYNOTE-355 (CSTN métastatique, CPS ≥ 10) :
Survie globale médiane de 23,0 mois contre 16,1 mois avec chimiothérapie seule.
Le bénéfice est surtout net pour CPS ≥ 10. Pour CPS ≥ 1, il n’est pas significatif.
3) Cancers RH+/HER2- à haut risque (néoadjuvant) :
– KEYNOTE-756 (pembrolizumab) : pCR de 24,3 % contre 15,6 %.
– CheckMate 7FL (nivolumab) : pCR de 24,5 % contre 13,8 %.
– Le gain de pCR est plus marqué en cas de PD-L1 élevé et de RE faible.
– La survie sans événement de KEYNOTE-756 n’était pas encore mature dans l’analyse publiée. Ces schémas ne sont donc pas une pratique standard.
6. Effets secondaires :
Les effets sont immuno-induits et peuvent toucher tous les organes :
– Endocrinopathies : thyroïdite, hypophysite, insuffisance surrénale, diabète. Elles sont souvent définitives et nécessitent un traitement substitutif.
– Colite, pneumopathie, hépatite, dermatose, plus rarement myocardite.
– Fatigue, nausées, fièvre, toux. Les cytopénies sont surtout liées à la chimiothérapie associée.
Surveillance : TSH, bilan hépatique, glycémie, cortisol selon la clinique. La prise en charge repose sur la corticothérapie et l’arrêt du traitement selon la gravité.
Précautions : maladie auto-immune évolutive, greffe d’organe.
La grossesse est contre-indiquée : contraception efficace pendant le traitement et après son arrêt.
7. Tableau récapitulatif :
| Situation | Schéma | Statut |
|---|---|---|
| CSTN précoce II-III | Pembrolizumab + chimiothérapie, puis pembrolizumab adjuvant | Standard |
| CSTN métastatique, CPS ≥ 10 | Pembrolizumab + chimiothérapie | Standard |
| Atézolizumab dans le CSTN | – | Indication retirée (2021) |
| RH+/HER2- haut risque | IPCI néoadjuvant | Non standard (essais) |
| TIL, CAR-T, vaccins, cytokines | – | Expérimental |
8. Conclusion :
L’immunothérapie par anti-PD-1 a changé la prise en charge du cancer du sein triple négatif, dès le stade précoce, avec un gain de survie globale démontré.
Dans les autres sous-types, elle reste en cours d’évaluation.
Références :
– Schmid P et al. N Engl J Med 2020 ; 382 : 810-21 (KEYNOTE-522, pCR).
– Schmid P et al. N Engl J Med 2022 ; 386 : 556-67 (KEYNOTE-522, survie sans événement).
– Schmid P et al. N Engl J Med 2024 (KEYNOTE-522, survie globale).
– Cortes J et al. N Engl J Med 2022 (KEYNOTE-355).
– Cardoso F et al. Nat Med 2025 (KEYNOTE-756).
– Loi S et al. ESMO 2023 (CheckMate 7FL).