Inducteurs d’ovulation

Les inducteurs d’ovulation sont les médicaments qui permettent d’obtenir une ou plusieurs ovulations chez une femme anovulante, dysovulante ou, plus largement, en désir de grossesse.

Ce chapitre est la fiche pharmacologique : mécanismes, spécialités, posologies, contre-indications, effets indésirables.

La stratégie de choix, le monitorage et la conduite en cas d’échec sont traités dans le chapitre « Stimulation ovarienne (hors FIV) ».

1. Définitions et place dans la prise en charge :

– Induction de l’ovulation : traitement de l’anovulation ou de la dysovulation. Objectif : obtenir une ovulation unique, physiologique, avec un risque minimal de grossesse multiple.

– Stimulation ovarienne simple (pour rapports programmés ou insémination intra-utérine) : traitement d’une femme ovulante. Objectif : obtenir deux, rarement trois follicules matures.

– Stimulation ovarienne contrôlée de FIV : objectif différent (plusieurs ovocytes à ponctionner). Elle est hors du champ de ce chapitre.

– La cause la plus fréquente d’anovulation est le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK), responsable d’environ 80 % des cas. 

2. Mécanismes d’action :

1) Molécules qui lèvent le rétrocontrôle négatif des estrogènes :

– Le clomifène (modulateur sélectif des récepteurs aux estrogènes) bloque les récepteurs de l’hypothalamus. Celui-ci perçoit un déficit en estradiol et augmente la sécrétion de GnRH, d’où une élévation de la FSH et de la LH.

– Le létrozole (inhibiteur de l’aromatase) diminue la synthèse d’estrogènes. La levée du rétrocontrôle augmente la FSH, sans effet anti-estrogénique sur l’endomètre ni la glaire.

– Ces deux médicaments nécessitent un axe hypothalamo-hypophysaire fonctionnel et une imprégnation estrogénique préservée.

2) Gonadotrophines :

– FSH seule, ou FSH associée à une activité LH. Elles agissent directement sur l’ovaire, sans dépendre de l’axe central.

– Indiquées quand les agents oraux échouent ou ne peuvent pas agir (hypogonadisme hypogonadotrope).

3) GnRH pulsatile :

– Restaure la sécrétion pulsatile physiologique de FSH et de LH dans l’hypogonadisme hypothalamique.

– Elle est administrée par pompe sous-cutanée.

d) Agonistes dopaminergiques :

– La cabergoline et la bromocriptine normalisent la prolactine.

– L’ovulation reprend souvent spontanément après correction.

e) Médicaments qui ne sont pas des inducteurs en soi :

– Les agonistes et antagonistes de la GnRH relèvent de la FIV. En hors-FIV, un agoniste de la GnRH ne sert qu’au déclenchement de l’ovulation (voir plus bas).

– La metformine est un adjuvant métabolique, pas un inducteur de l’ovulation à part entière.

3. Indications selon la classification de l’OMS :

– Groupe I (hypogonadisme hypogonadotrope : aménorrhée hypothalamique, syndrome de Kallmann) : GnRH pulsatile ou FSH + activité LH.

– Groupe II (normogonadotrope, dont le SOPK) : létrozole ou clomifène, puis gonadotrophines en cas d’échec.

– Groupe III (insuffisance ovarienne, FSH élevée) : l’induction de l’ovulation n’a pas de place.

– Hyperprolactinémie : agoniste dopaminergique d’abord.

– Stérilité inexpliquée, facteur masculin modéré, endométriose légère : stimulation douce pour rapports programmés ou IIU.

– Dysovulation (phase lutéale courte, cycles irréguliers) chez une patiente en désir de grossesse.

4. Fiches molécules :

1) Citrate de clomifène :

– Spécialité : Clomid 50 mg (selon pays).

– Statut : indication d’induction de l’ovulation reconnue.

– Posologie : 50 mg par jour pendant 5 jours, de J2 à J6 du cycle (cycle spontané ou provoqué par un progestatif). Augmentation à 100 mg puis à 150 mg par jour au maximum en l’absence d’ovulation.

– Efficacité : environ 70 à 80 % d’ovulations. Grossesses cumulées de l’ordre de 30 à 40 % sur six cycles ovulatoires.

– Durée : réévaluation après six cycles ovulatoires ; ne pas dépasser douze cycles cumulés.

– Contre-indications : grossesse, hépatopathie sévère, kyste ovarien non fonctionnel, saignement génital inexpliqué, tumeur hormono-dépendante, antécédent de troubles visuels sous clomifène.

– Effets indésirables : bouffées de chaleur, céphalées, ballonnements, tension mammaire, troubles visuels (arrêt immédiat et avis ophtalmologique), effet anti-estrogénique sur la glaire et l’endomètre (endomètre mince, pouvant expliquer un écart entre ovulation et grossesse).

– Risque de grossesse multiple : environ 5 à 8 % de gémellaires, très rares triples.

2) Létrozole :

– Spécialité : Femara 2,5 mg (selon pays).

– Statut : usage hors AMM en France pour l’induction de l’ovulation (l’indication enregistrée est le cancer du sein). La patiente doit en être informée et la prescription motivée dans le dossier.

– Posologie : 2,5 mg par jour pendant 5 jours, de J3 à J7. En l’absence d’ovulation, augmentation par paliers de 2,5 mg jusqu’à 7,5 mg par jour au maximum.

– Efficacité dans le SOPK (essai PPCOS II, 2014) : naissances vivantes 27,5 % contre 19,1 % avec le clomifène ; ovulation environ 62 % contre 48 % ; gémellaires environ 3 % contre 7 %. L’avantage est le plus net chez les femmes en surpoids ou obèses.

– Sécurité fœtale : demi-vie d’environ 45 heures, médicament éliminé avant l’implantation. Pas de sur-risque de malformations démontré en induction aux doses habituelles.

– Effets indésirables : fatigue, vertiges, céphalées, bouffées de chaleur, généralement modérés.

– Contre-indications : grossesse, allaitement, hypersensibilité, hépatopathie sévère.

3) Gonadotrophines :

– Spécialités : Gonal-f et Puregon (FSH recombinantes), Menopur (ménotropine : FSH + LH urinaires), Pergoveris (FSH + LH recombinantes). Disponibilité variable selon les pays, à vérifier.

– Protocole step-up à faible dose (référence dans le SOPK) : dose initiale de 37,5 à 50 UI par jour, maintenue 7 à 14 jours avant toute augmentation. Si pas de croissance folliculaire, augmentation de 25 à 50 % de la dose, puis maintien jusqu’à l’obtention d’un follicule dominant.

– Hypogonadisme hypogonadotrope : FSH associée à une activité LH, car la LH est nécessaire à la stéroïdogenèse thécale.

– Pas de différence de grossesse clinique démontrée entre gonadotrophines urinaires et recombinantes hors FIV.

– Efficacité : ovulation d’environ 90 %.

– Risques : grossesses multiples et SHO, nettement plus élevés qu’avec les agents oraux.

4) hCG (déclenchement) :

– Spécialités : Ovitrelle (hCG recombinante 250 microgrammes) ou hCG urinaire 5 000 à 10 000 UI.

– Posologie : une injection quand le follicule dominant atteint 17 à 18 mm. Ovulation environ 36 à 40 heures plus tard.

– Facultatif après clomifène ou létrozole (l’ovulation spontanée est possible), habituel après gonadotrophines et avant IIU.

– Alternative : agoniste de la GnRH (triptoréline, par exemple Decapeptyl 0,2 mg par voie sous-cutanée). Il suppose un axe hypophysaire fonctionnel et réduit le risque de SHO par rapport à l’hCG.

5) GnRH pulsatile :

– Gonadoréline, environ 5 à 20 microgrammes toutes les 90 minutes par pompe sous-cutanée.

– Très faible risque de multiples et de SHO. Disponibilité variable.

6) Agonistes dopaminergiques :

– Cabergoline (Dostinex) : 0,25 à 0,5 mg, une à deux fois par semaine, ajustée sur la prolactinémie.

– Arrêt à la confirmation de grossesse dans les microadénomes. Macroadénome : surveillance spécifique.

7) Metformine (adjuvant) :

– Hors AMM dans cette indication.

– Peut être discutée dans le SOPK avec surpoids et insulino-résistance, seule ou en association à un inducteur. Troubles digestifs fréquents.

– Elle n’est pas un traitement de première intention de l’ovulation.

5. Effets indésirables communs et risques :

– Grossesse multiple : le risque principal. Il dépend de la molécule et du nombre de follicules recrutés.

– Syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO) : rare en induction simple, surtout avec les gonadotrophines et dans le SOPK. Voir le chapitre de stratégie pour la classification et la conduite à tenir.

– Kystes fonctionnels, torsion d’annexe (rare), grossesse extra-utérine (légèrement augmentée).

– Cancer de l’ovaire : données globalement rassurantes, mais limiter la durée du clomifène.

6. Contre-indications et précautions communes :

– Grossesse (éliminée par β-hCG avant chaque cycle en cas de doute).

– Tumeur ovarienne, utérine ou mammaire, saignement génital non exploré.

– Hépatopathie évolutive sévère.

– Insuffisance ovarienne : le traitement est inefficace.

– Toute stimulation exige un bilan du couple préalable et un monitorage adapté à la molécule.