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1. Définition :

La GnRH est une neurohormone peptidique synthétisée par des neurones de l’hypothalamus responsable de la stimulation des cellules gonadotropes hypophysaires.

Elle est donc l’hormone hypothalamique responsable de la synthèse et de la sécrétion de LH (hormone lutéinisante et, à un degré moindre, de la FSH (hormone folliculo-stimulante) par l’anté-hypophyse.

La GnRH fut l’une des premières hormones hypothalamiques isolées, et la première à être couramment utilisée en thérapeutique humaine : son administration pulsatile à l’aide de pompes, a permis de traiter les anovulations d’origine hypothalamiques et les hypogonadismes d’origine hypothalamique avec carence de la sécrétion de la GnRH, dont l’exemple le plus connu est le syndrome de Kallmann de Morsier.

La GnRH contrôle donc les fonctions de reproduction chez tous les vertébrés…

De nombreuses dénominations de cette hormone sont utilisées :

– LH-RH ou LHRH : Luteinising Hormone Releasing Hormone,

– Gn-RH ou Gonadotropin Releasing Hormone,

– Gonadoréline,

– Gonadolibérine.

L’identification et la synthèse de la GnRH ont été réalisés par GUILLEMIN en 1971 à partir de fragments hypothalamiques de porc : il s’agit d’un décapeptide commun à tous les mammifères testés : mouton, porc, singe, chien et homme.

Sa demi-vie est estimée à 5 mn environ : cette dégradation rapide permet en physiologie le maintien d’une sensibilité normale de l’hypophyse à la GnRH.

2. Structure :

Chez tous les mammifères, la GnRH a une structure identique : c’est un décapeptide formé de l’enchainement de 10 acides aminés, et qui présente une configuration en C.

PyroGluHisTrpSerTyrGlyLeuArgProGly NH2
12345678910

Les principales caractéristiques physico-chimiques de cette molécule sont les suivantes :

– l’histidine en 2 et le tryptophane en 3 sont essentiels à l’activité biologique de la GnRH,

– les acides aminés N et C terminaux sont responsables de la reconnaissance du récepteur,

– la glycine en 6 constitue un point d’attaque des enzymes protéolytiques qui dégradent la molécule et limitent donc sa durée de vie (qui est très courte, de l’ordre de 5 minutes).

Nb : La substitution de la glycine en 6 par un acide aminé de synthèse, dextrogyre, stabilise l’hélice interne de la molécule et augmente sa durée de vie en diminuant l’activité des protéases.

Cette substitution crée des molécules appelées super-agonistes, qui ont la même activité biologique que l’hormone naturelle, mais une durée de vie et une affinité pour les récepteurs très augmentées. Cette demi-vie varie d’un composé à l’autre et conditionne en partie la puissance et la durée d’action de l’agoniste.

3. Sécrétion :

Le peptide est synthétisé sous la forme d’un précurseur de 92 acides aminés dans le corps cellulaire des neurones à GnRH.

Le transit le long de l’axone s’accompagne d’une maturation biochimique en GnRH (10 aa) et en GAP (56 aa).

Les axones à GnRH s’arborisent au niveau des capillaires fenêtrés et la GnRH s’accumule au niveau des extrémités des axones dans les granules de sécrétion.

1) Neurones à GnRH :

Les neurones à GnRH (et à GAP) possèdent une activité électrique intrinsèque périodique de type pacemaker. Ainsi, un potentiel d’action du neurone provoque une dépolarisation de la membrane neuronale et un processus d’exocytose, avec libération de la GnRH stockée.

La GnRH est libérée directement au niveau des capillaires fenêtrés et gagne l’hypophyse antérieure par le système porte hypothalamo-hypophysaire.

La GnRH agira ensuite sur les cellules gonadotropes de l’antéhypophyse.

La répartition des neurones à GnRH est diffuse dans l’hypothalamus et le système nerveux central :

– seuls les neurones de l’hypothalamus médiobasal semblent impliqués dans le contrôle de la fonction gonadotrope : cette région de l’hypothalamus est limitée en avant par le chiasma optique, en arrière par les tubercules mamillaires et en bas par l’éminence médiane,

– il existe des neurones à GnRH extra-hypothalamiques (amygdale, système limbique, mésencéphale) dont le rôle est inconnu : des travaux chez le rat suggèrent qu’au moins dans cette espèce, les neurones peuvent influencer le comportement sexuel.

2) Noyau arqué et sécrétion pulsatile de GnRH :

La libération de GnRH dans le système porte se fait sur un mode pulsatile.

Le rythme de libération de la LH dans le sang est le reflet direct de la pulsatilité de la GnRH hypothalamique.

L’existence d’une pulsatilité de la FSH est vraisemblable mais difficile à mettre en évidence, compte-tenu de la longue durée de vie de cette hormone.

La pulsatilité de la GnRH est indispensable au bon fonctionnement de l’hypophyse : une perfusion continue de GnRH aboutit à un effondrement de la sécrétion des gonadotrophines, par désensibilisation hypophysaire, alors qu’une administration pulsatile rétablit le fonctionnement normal de l’axe gonadotrope.

La pulsatilité est une propriété des neurones de l’hypothalamus médio-basal. Le rythme nait de la synchronisation des potentiels d’action de ces neurones : l’activité électrique rythmique aboutit à une décharge rythmique de GnRH.

La base neurophysiologique de cette activité rythmique et du phénomène de synchronisation est inconnue.

Chez la femme, la fréquence est d’un pulse toutes les 90 minutes en phase folliculaire précoce. Elle s’accélère en fin de phase folliculaire à un pulse environ toutes les 50 minutes. Puis elle ralentit en phase lutéale (1 pulse toutes les 2 à 4 heures), ce qui provoquerait une sécrétion préférentielle de FSH amorçant ainsi le recrutement folliculaire pour le cycle suivant.

Plus vraisemblablement, l’élévation de la FSH observée en fin de cycle est sous le dépendance de l’effondrement de la production d’inhibine par le corps jaune.

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Sécrétion de la GnRH :

1) Sites de sécrétion :

La GnRH est synthétisée principalement par l’hypothalamus.

– Le principal réseau des neurones de GnRH prend naissance dans le noyau arqué de l’hypothalamus médio-basal.

Les tractus nerveux se dirigent vers l’éminence médiane où ils entrent en contact avec les capillaires drainés par les longs vaisseaux portes qui vascularisent l’hypophyse.

– Un second réseau de neurones de GnRH naît dans l’hypothalamus antérieur.

2) Sécrétion de la GnRH :

Elle est pulsatile et épisodique.

Des prélèvements sanguins multiples montrent que les gonadotrophines sont libérées sous forme de décharges rapides et rythmiques superposées sur le fond continu des variations sécrétoires de “basse fréquence” du cycle menstruel.

Ce mode sécrétoire pulsatile de GnRH a été démontré grâce aux dosages radio-immunologiques de la GnRH dans le sang périphérique chez la femme au cours du cycle menstruel.

Les décharges surviennent en moyenne toutes les 60 mn.

Cependant, fréquence et amplitude maximales sont enregistrées dans la période péri-ovulatoire.

4. Mode d’action hypophysaire de GnRH :

1) Action sur les cellules gonadotropes :

Les cellules gonadotropes représentent environ 5 % de l’hypophyse.

Il existe différentes populations cellulaires qui sécrètent des proportions variables de FSH et de LH :

– les petites cellules gonadotropes ne stockent qu’une des 2 hormones,

– alors que les grandes cellules contiennent à la fois la FSH et la LH ou la FSH seule.

La GnRH est reconnue par un récepteur spécifique membranaire de la cellule gonadotrope ; le nombre des récepteurs augmente en fonction du rythme et de l’amplitude de la sécrétion de la GnRH elle-même et en fonction de l’environnement hormonal stéroïdien.

2) Contrôle de la FSH et de la LH :

La GnRH stimule la synthèse et la libération des  gonadotrophines FSH et LH au niveau de l’adénohypophyse, processus qui est contrôlé par la fréquence et l’amplitude des oscillations de GnRH, elles-mêmes contrôlées par la quantité d’hormones sexuelles dans le sang (testostérone pour l’homme, œstrogène et progestérone pour la femme).

Ainsi, la GnRH contrôle le processus complexe permettant le développement d’un follicule ovarien, l’ovulation, et le maintien du corps jaune dans le cycle menstruel chez la femme, mais contrôle aussi la spermatogénèse (production de spermatozoïdes dans les tubes séminifères des testicules) chez l’homme.

Ces processus utilisent des rétrocontrôles positifs et négatifs (en fonction du taux de telle hormone dans le sang) pour réguler l’activité des pics de GnRH.

Au total :

L’effet principal de la GnRH est la synthèse et la libération de LH par l’antéhypophyse.

La GnRH assure aussi la synthèse et la libération de FSH, mais cet effet est moins prononcé.

5. Action contraceptive de la GnRH :

Les expérimentations cliniques faites avec des doses pharmacologiques des agonistes de la GnRH ont démontré leur action contraceptive :

– l’inhibition de l’ovulation peut être obtenue par des injections ou des administrations intra-nasales quotidiennes d’un analogue de la LHRH ;

– une lutéolyse est obtenue lorsque, en milieu de phase lutéale, on administre un agoniste de la LHRH, que ce soit par voie SC (50 à 100 µg pendant 2 à 3 j) ou par voie intranasale (dose unique de 1000 à 1500 µg).

Tous ces effets de la GnRH utilisés à titre contraceptif sont vraisemblablement secondaires à une diminution des taux de la LH et à une diminution des récepteurs gonadiques de la LH consécutives à une désensibilisation majeure de l’hypophyse.

Points clés

Les récepteurs de la GnRH ne conservent leur activité que s’ils sont occupés par intermittence, ce qui est le cas normalement puisque la GnRH est sécrétée sur un mode pulsatile et que sa demi-vie est courte.

En revanche, si les récepteurs sont occupés en continu, par une perfusion de GnRH ou par un agoniste, on observe un phénomène de désensibilisation gonadotrope hypophysaire qui se traduit par un effondrement de la sécrétion de la FSH et de la LH. Ce phénomène fait intervenir un mécanisme intracellulaire, post-récepteur.

De plus, le nombre des récepteurs à la GnRH diminue secondairement au cours de la “désensibilisation”.

Ce phénomène est à la base de l’utilisation clinique des agonistes de la GnRH.

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