GnRH (ou LHRH)

1. Définition :

La GnRH (Gonadotropin Releasing Hormone), ou LHRH (Luteinising Hormone Releasing Hormone), est une neurohormone peptidique synthétisée par des neurones de l’hypothalamus responsable de la stimulation des cellules gonadotropes hypophysaires.

Elle stimule les cellules gonadotropes de l’antéhypophyse, responsables de la production de LH (principalement) et de FSH.

– Première hormone hypothalamique isolée (Guillemin, 1971).

– Identique chez tous les mammifères.

– Demi-vie très courte (~ 5 minutes), ce qui permet la sensibilité normale de l’hypophyse à la GnRH.

– Utilisée en thérapeutique : administration pulsatile dans les anovulations d’origine hypothalamique (ex. : syndrome de Kallmann).

Synonymes : LHRH, GnRH, gonadoréline, gonadolibérine.

2. Structure :

– Chez tous les mammifères, la GnRH a une structure identique : c’est un décapeptide formé de l’enchainement de 10 acides aminés, et qui présente une configuration en C.

– Résidus essentiels :

 His-2 et Trp-3 → activité biologique.

 Extrémités N- et C-terminales → reconnaissance du récepteur.

 Gly-6 → site de dégradation enzymatique (demi-vie courte).

– Substitution de Gly-6 par un acide aminé de synthèse → molécules plus stables.

Cette substitution crée des molécules appelées super-agonistes, qui ont la même activité biologique que l’hormone naturelle, mais une durée de vie et une affinité pour les récepteurs très augmentées. Cette demi-vie varie d’un composé à l’autre et conditionne en partie la puissance et la durée d’action de l’agoniste.

3. Sécrétion :

– Synthèse initiale sous forme de précurseur de 92 aa, clivé en :

. GnRH (10 aa)

. GAP (56 aa)

– Les neurones à GnRH (et à GAP) sont localisés principalement dans l’hypothalamus médio-basal (noyau arqué, éminence médiane) ; ils possèdent une activité électrique intrinsèque périodique de type pacemaker.

– La GnRH est libérée directement au niveau des capillaires fenêtrés et gagne l’hypophyse antérieure par le système porte HH.

– Cette libération de GnRH dans le système porte se fait sur un mode pulsatile.

– La GnRH agira ensuite sur les cellules gonadotropes de l’antéhypophyse.

– Sécrétion pulsatile : elle est indispensable au fonctionnement de l’hypophyse :

. Perfusion continue → effondrement de la sécrétion des gonadotrophines par désensibilisation hypophysaire, inhibition LH/FSH.

. Administration pulsatile → rétablit la sécrétion physiologique.

– Fréquence des pulses chez la femme :

. Les décharges surviennent en moyenne toutes les 60 mn.

. Cependant, fréquence et amplitude maximales sont enregistrées dans la période péri-ovulatoire.

. Phase folliculaire précoce : 1/90 min

. Fin de phase folliculaire : 1/50 min

. Phase lutéale : 1/2–4 h (amorçant ainsi le recrutement folliculaire pour le cycle suivant).

4. Mode d’action :

– Liaison à un récepteur membranaire spécifique des cellules gonadotropes (~ 5 % de l’hypophyse).

– Régulation de la synthèse et libération des gonadotrophines :

. LH → effet principal.

. FSH → sécrétion moins marquée, modulée aussi par inhibine/activine.

– Contrôle du cycle féminin (folliculogenèse, ovulation, corps jaune) et de la spermatogenèse chez l’homme.

– Rétrocontrôle par les hormones sexuelles (œstrogènes, progestérone, testostérone).

5. Applications pharmacologiques :

– Agonistes de la GnRH :

. Effet biphasique : flare-up initial puis désensibilisation.

. Indications : endométriose, fibromes, FIV, cancers hormono-dépendants (sein, prostate), puberté précoce centrale.

– Antagonistes de la GnRH :

. Blocage immédiat des récepteurs, sans flare-up.

. Indications : FIV (prévenir le pic prématuré de LH), cancer de la prostate.

– Action contraceptive expérimentale : inhibition de l’ovulation et lutéolyse par administration continue d’analogues.

6. Conclusion :

L’effet principal de la GnRH est la synthèse et la libération de LH par l’antéhypophyse.

La GnRH assure aussi la synthèse et la libération de FSH, mais cet effet est moins prononcé.