Cancer du sein : traitement des formes habituelles

1. Traitement local et régional :

1) Choix entre mastectomie et traitement conservateur :

Le traitement conservateur (tumorectomie ou quadrantectomie + radiothérapie) est proposé si :

– Le rapport volume tumoral / volume mammaire permet une exérèse complète avec marges saines et un bon résultat esthétique. La taille seule n’est plus un critère absolu, car l’oncoplastie permet des exérèses plus larges. Une tumeur > 3 cm peut être réduite par un traitement néoadjuvant pour rendre la conservation possible.

– La patiente donne son accord.

– Pour les tumeurs proches du mamelon, on retire si besoin la plaque aréolo-mamelonnaire tout en conservant le volume mammaire.

Contre-indications au traitement conservateur :

– multicentricité, ou microcalcifications étendues et suspectes,

– impossibilité d’irradier (irradiation thoracique antérieure, certaines connectivites, grossesse en cours),

– marges non saines persistantes après reprise,

– refus de la patiente.

Sinon, la mastectomie est proposée, avec reconstruction immédiate ou secondaire.

La mastectomie préservant l’étui cutané (± la plaque aréolo-mamelonnaire) est possible dans des indications sélectionnées.

Une mutation BRCA1/2 peut amener à discuter une mastectomie bilatérale (RCP et oncogénétique).

2) Modalités du traitement chirurgical :

a) Tumorectomie :

– Repérage préopératoire de la lésion (clip, harpon ou autre) dès que la tumeur n’est pas palpable.

– Voie d’abord directe, de manière à pouvoir effectuer si nécessaire une exérèse cutanée en regard de la tumeur et à compléter l’exérèse en cas de marges envahies. L’incision est le plus souvent arciforme, parallèle au bord de l’aréole, dans la partie supérieure du sein. Elle peut être radiaire dans la partie inférieure.

– Exérèse complète de la lésion, pièce orientée (fils, clips). Les marges sont saines si aucune cellule tumorale n’est au contact de l’encre (carcinome infiltrant). Une reprise est indiquée dans le cas contraire.

– Remodelage de la glande pour éviter les déformations (techniques oncoplastiques). La peau est décollée et adaptée au remodelage glandulaire.

b) Mastectomie :

– Incisions de préférence horizontales (elliptiques), circonscrivant largement la tumeur (environ 2 cm de part et d’autre).

– Conservation des muscles pectoraux sauf envahissement.

3) Traitement ganglionnaire :

– Aisselle cliniquement et échographiquement négative (cN0) : biopsie du ganglion sentinelle, standard. Elle remplace le curage systématique et réduit fortement le risque de lymphœdème. Le repérage associe un traceur isotopique ± colorant (bleu ou vert d’indocyanine).

– Ganglion sentinelle positif : le curage axillaire peut être omis dans de nombreux cas, notamment en traitement conservateur avec radiothérapie et 1 à 2 macrométastases (ACOSOG Z0011), ou remplacé par une radiothérapie axillaire (AMAROS). Il reste indiqué dans les autres situations, selon la RCP.

– cN+ d’emblée : curage axillaire, ou après traitement néoadjuvant dissection axillaire ciblée (ganglion clippé + sentinelle) en cas de réponse ganglionnaire.

– Chez certaines patientes âgées ou à faible risque RE+, la biopsie du sentinelle peut être omise (SOUND, INSEMA).

Technique du curage axillaire : il se limite aux étages I et II de Berg, c’est-à-dire à la zone cellulo-graisseuse étendue en arrière du muscle petit pectoral et en dessous de lui. Un nombre de ganglions suffisant est visé (au moins 10).

Éléments à conserver :

– nerfs du grand dentelé, du grand dorsal et des muscles pectoraux ;

– nerf cutané brachial interne (nerf intercostobrachial) et, si possible, le second nerf intercostal ;

– pédicule thoraco-dorsal (vaisseaux scapulaires inférieurs), dont la branche postérieure vascularise le grand dorsal (importante pour la reconstruction par lambeau).

2. Traitements adjuvants :

Le traitement adjuvant dépend du sous-type tumoral (RH, HER2, grade, Ki67), du stade et du risque de récidive.

Il ne dépend pas de la ménopause en tant que telle.

1) Radiothérapie :

– Obligatoire après chirurgie conservatrice, sauf omission possible chez la patiente âgée (≥ 65-70 ans) luminale, pT1 N0, grade faible, marges saines, sous hormonothérapie bien suivie (PRIME II, EUROPA, LUMINA). Décision en RCP.

– Après mastectomie : elle réduit le risque de récidive et la mortalité, surtout si T3-T4, N+ (indiquée si ≥ 4 ganglions, à discuter si N1) ou facteurs de risque (âge < 40 ans, grade 3, emboles vasculaires, triple négatif).

– Pour les indications exactes, voir le chapitre « Radiothérapie ».

– Début : en général 4 à 8 semaines après la chirurgie, ou après la chimiothérapie adjuvante (au plus tard dans les 12 semaines).

– Fractionnement standard : hypofractionnement, 40 Gy en 15 séances (environ 3 semaines). L’ultra-hypofractionnement (26 Gy en 5 séances, FAST-Forward) est possible dans des indications croissantes. Le schéma classique de 50 Gy en 25 séances reste utilisé dans certains cas.

– Boost sur le lit tumoral (10 à 16 Gy), discuté chez la femme jeune ou à risque élevé.

2) Chimiothérapie :

L’indication est posée selon le risque de récidive, quel que soit le statut ménopausique.

– Ganglions atteints (N+) : chimiothérapie le plus souvent indiquée, surtout en cas de ≥ 4 N+, de grade 3 ou de tumeur RH– .

– Ganglions négatifs (N–) : facteurs pris en compte : taille tumorale, grade III de SBR, Ki67 élevé, RH–, emboles, jeune âge. Le HER2+ et le triple négatif relèvent de protocoles spécifiques (sections 4 et 5).

– Signatures génomiques (Oncotype DX, MammaPrint, etc.) lorsqu’elles sont disponibles : elles aident à éviter la chimiothérapie dans les luminaux à faible risque (TAILORx, RxPONDER, MINDACT).

– Schémas : polychimiothérapie séquentielle (anthracyclines puis taxanes : EC/FEC ×3-4 puis docétaxel ou paclitaxel), ou TC ×4 (docétaxel-cyclophosphamide) si le risque est plus faible. Le FEC seul en 6 cures n’est plus le standard.

– Âge > 70 ans : l’indication est pesée avec soin face aux effets secondaires plus fréquents et parfois graves. Une évaluation gériatrique (G8) est recommandée.

– Chez la femme ménopausée, le bénéfice absolu de la chimiothérapie est moindre qu’en préménopause dans les formes luminales, mais il existe en cas de haut risque. Cela doit être évalué au cas par cas.

3) Hormonothérapie :

Elle est indiquée pour toutes les tumeurs avec récepteurs hormonaux positifs (RE et/ou RP ≥ 1 %), quels que soient l’âge, la taille et le statut ganglionnaire.

– Objectif : bloquer l’action des estrogènes qui favorisent la croissance des cellules tumorales.

– Options :

. inhibiteurs de l’aromatase (létrozole, anastrozole, exémestane), uniquement chez la femme ménopausée ou en suppression ovarienne,

. modulateurs sélectifs des récepteurs aux estrogènes (tamoxifène 20 mg/j),

. suppression ovarienne par agonistes de la LHRH (la castration chirurgicale reste possible ; la castration radiothérapique est abandonnée).

– Indications : après chirurgie (réduction du risque de récidive), avant chirurgie dans certaines situations (néoadjuvante, patiente âgée ou inopérable), cancers métastatiques hormonodépendants, prévention chez les femmes à très haut risque.

Choix selon le statut ménopausique :

– Femme non ménopausée : tamoxifène pendant 5 ans (jusqu’à 10 ans dans certains cas à risque). Pour les formes à risque élevé (âge < 35 ans, chimiothérapie indiquée, N+), on associe une suppression ovarienne (agoniste de la LHRH) pendant 5 ans au tamoxifène ou à un inhibiteur de l’aromatase (SOFT/TEXT). Les agonistes de la LHRH ne se prescrivent pas seuls.

– Femme ménopausée : l’inhibiteur de l’aromatase est le traitement de référence, en première intention pendant 5 ans, ou après 2 à 3 ans de tamoxifène (switch). Le tamoxifène seul reste une option en cas de contre-indication ou d’intolérance. Une extension à 7-10 ans est discutée dans les formes à haut risque.

Résultats : le tamoxifène améliore la survie sans rechute et la survie globale. Les inhibiteurs de l’aromatase réduisent un peu plus le risque de récidive chez la femme ménopausée. La suppression ovarienne améliore la survie sans rechute chez les femmes à haut risque.

Effets indésirables à surveiller : pour le tamoxifène, bouffées de chaleur, risque thromboembolique et cancer de l’endomètre (bilan en cas de métrorragies). Pour les inhibiteurs de l’aromatase, arthralgies et ostéoporose (ostéodensitométrie, calcium et vitamine D).

4) Thérapies ciblées et autres traitements :

– HER2-positif : trastuzumab ± pertuzumab, associé à la chimiothérapie, pendant 1 an. Contrôle de la FEVG. En cas de maladie résiduelle après traitement néoadjuvant : trastuzumab emtansine (T-DM1).

– RH+/HER2– à haut risque : inhibiteur de CDK4/6 en adjuvant : abemaciclib (monarchE, 2 ans, N+ à haut risque) ou ribociclib (NATALEE, 3 ans, stades II-III), selon la disponibilité et l’AMM.

– Mutation germinale BRCA1/2 : olaparib adjuvant pendant 1 an (OlympiA) dans les formes à haut risque.

– Triple négatif : carboplatine et pembrolizumab en néoadjuvant (KEYNOTE-522), puis pembrolizumab adjuvant (voir le chapitre « triple négatif »).

– Bisphosphonates (acide zolédronique) chez la femme ménopausée ou en suppression ovarienne.

3. Schémas thérapeutiques proposés :

Ce tableau synthétise les grandes lignes selon le sous-type.

Ces schémas sont indicatifs : la décision revient à la RCP et dépend de l’évolution des recommandations.

Facteurs de risque à prendre en compte : taille tumorale, atteinte ganglionnaire, grade III de SBR, absence de récepteurs hormonaux, HER2+, Ki67 élevé, emboles vasculaires, âge jeune.