Des analogues de la GnRH sont utilisés pour des traitements endocriniens qui visent à stimuler (agonistes) ou réprimer (antagonistes) les sécrétions d’hormones hypophysaires en cas de désordre endocrinien. 

Les analogues de la LHRH ont presque la même formule que le LHRH.

Ils sont principalement utilisés en gynécologie (endométriose, PMA) et en cancérologie.

1. Rappel physio-pathologique :

Chez la femme, la FSH et la LH stimulent toutes les deux la production d’estradiol : la FSH en favorisant la croissance des follicules ovariens et la LH en majorant l’activité de l’aromatase périphérique.

La production de FSH et de LH par l’hypophyse est dépendante de la sécrétion pulsatile de GnRH (appelée aussi LHRH).

Il existe un rétrocontrôle négatif sur la sécrétion de FSH et de LH par l’œstradiol, la progestérone et la testostérone.

La libération de GnRH n’est pas un phénomène continu mais pulsatile à intervalles d’environ 1 heure. Le caractère pulsatile est essentiel à la stimulation de la sécrétion de FSH et LH. Ainsi, l’administration d’analogue à longue action, conduit à une diminution importante de la réponse hypophysaire avec inhibition secondaire des fonctions ovariennes et testiculaires.

2. Mécanisme d’action :

Actuellement nous disposons de deux approches pour bloquer la production de FSH et de LH :

1) Agonistes de la LHRH :

Ils vont saturer les récepteurs hypophysaires.

Suite à cette saturation permanente des récepteurs, l’hypophyse va se mettre au repos

– Sous l’effet de l’agoniste, l’hypophyse sécrète plus fortement de la LH et de la FSH qu’elle ne le ferait après une dose comparable de GnRH. L’élévation des taux de LH et de FSH induit initialement une augmentation des concentrations sériques en estrogènes chez la femme ou en testostérone (flare-up) chez l’homme.

– La poursuite du traitement entraîne une diminution des taux de LH et de FSH conduisant à une diminution des taux sériques d’estradiol chez les femmes et de la testostérone chez les hommes (la concentration de testostérone va atteinte des taux très faibles en 3-4 semaines) correspondant respectivement à ceux observés lors de la ménopause ou de la castration, c’est à dire à un état d’hypogonadisme hypogonadotrophique.

Nb : Chez les enfants en puberté précoce, les concentrations d’estradiol ou de testostérone descendent à un niveau prépubertaire.

Au total, ces agonistes ont une activité antigonadotrope par désensibilisation de l’hypophyse lorsqu’ils sont administrés à doses continues élevées et non aux doses physiologiques.

2) Antagonistes de la LHRH :

Ils vont directement bloquer les récepteurs hypophysaires et induire rapidement une chute de la concentration de LH sans effet “flair up“.

3. Agonistes de la LHRH :

La gonadoréline (GnRH) et ses agonistes sont commercialisés sous des formes différentes.

1) Gonadoréline :

Elle est utilisée comme inducteur de l’ovulation dans le traitement des stérilités féminines.

Gonadoréline : LUTRELEF ® Inj

La gonadoréline est également commercialisée sous une forme destinée à l’exploration de la fonction gonadotrope, dans un but diagnostique.

Gonadoréline : STIMU-LH 50 ® Inj

2) Agonistes de la gonadoréline:

Ils se présentent sous la forme de préparations à longue durée d’action.

Leurs indications sont multiples :

– chez la femme :

. dans le traitement de l’endométriose,

. dans le traitement des troubles de la fertilité, en association avec d’autres médicaments, dans le cadre d’une FIV,

. pour réduire la taille des fibromes utérins avant ablation chirurgicale.

– chez l’homme dans le traitement du cancer de la prostate.

– chez l’enfant dans le traitement des pubertés précoces.

 

TriptorélineDÉCAPEPTYL ® 0,1 mg Inj
DÉCAPEPTYL LP ® 3 et 11,25 mg Inj
GONAPEPTYL ® 3,75 mg Inj 
SALVACYL LP ® 11.25 mg, inj
LeuprorélineENANTONE LP ® 3,75 et 11,25 mg Inj
ELIGARD ® 45 mg – 1 inj tous les 6 mois
BusérélineSUPREFACT ® Inj, Sol nasale
BIGONIST ® Implant inject. SC
GosérélineZOLADEX ® 3,6 et 10,8 mg Inj
NafarélineSYNAREL ® Sol nasale

4. Antagonistes de la LHRH :

On dispose d’analogues de la GnRH ayant la capacité d’inhiber les récepteurs hypophysaires de la GnRH et ainsi d’inhiber son action.

Les antagonistes les plus connus sont le cétrorélix et le ganirélix.

Leur administration inhibe immédiatement la sécrétion de FSH et de LH et ils auront des indications en endocrinologie et en cancérologie.

Une de leurs indications particulières est la fécondation in vitro ; pour favoriser la maturation des ovocytes à prélever avant d’être fécondés in vitro, on administre de la FSH, laquelle entraîne parallèlement une augmentation de l’estradiol qui déclenche une sécrétion prématurée et non souhaitée de LH. Cette sécrétion de LH peut être prévenue par l’administration d’un antagoniste de la GnRH comme le cétrorélix ou le ganirelix.

CétrorélixCETROTIDE ® Inj
GanirelixORGALUTRAN ® Inj

Le degarelix est un antagoniste des récepteurs hypophysaires de la GnRH à longue durée d’action après une injection sous-cutanée. Il est utilisé dans le traitement du cancer de la prostate.

DegarelixFIRMAGON ® Inj

 

Extrait du site : https://www.pharmacorama.com/

Points clés

Lorsqu’on administre la GnRH sous forme de décapeptide exogène, ses effets sont différents en fonction du mode d’administration :

– En administration pulsée (c’est-à-dire discontinue, se rapprochant de la sécrétion physiologique) : elle augmente la libération de FSH et de LH ; elle stimule la transcription des gènes qui codent pour les sous-unités protéiques α et β des gonadotropines.

– En administration continue : le maintien d’une concentration constamment élevée de GnRH entraîne, après une stimulation transitoire, un tarissement des sécrétions de FSH et de LH par désensibilisation des récepteurs.

En absence de FSH et de LH, il y a chute de la sécrétion des estrogènes ou des androgènes, conduisant à une véritable castration chimique. L’effet de l’administration continue de GnRH est généralement réversible en deux mois environ après l’arrêt du traitement et le fonctionnement normal reprend.

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