Cancer du sein : protocoles thérapeutiques

Le traitement du cancer du sein nécessite une approche pluridisciplinaire.

Plusieurs spécialités doivent choisir, selon de nombreux critères, une ou le plus souvent plusieurs modalités parmi cinq grandes catégories : chirurgie, radiothérapie, chimiothérapie, hormonothérapie, thérapies ciblées et immunothérapie.

Les décisions thérapeutiques doivent être prises en RCP (réunion de concertation pluridisciplinaire), qui réunit chirurgien, oncologue, radiothérapeute, radiologue, anatomo-pathologiste, médecin nucléaire et autres praticiens.

Ces protocoles concernent les tumeurs épithéliales communes.

Les sarcomes et les lymphomes, rares, ne sont pas abordés ici.

Avant toute décision, le bilan doit préciser sur la biopsie :

. le type histologique et le grade (SBR / Nottingham) 

. les récepteurs hormonaux (RE, RP, seuil de positivité ≥ 1 %) ;

. le statut HER2 (IHC ± hybridation in situ) ;

. le Ki67 ;

. la recherche d’une mutation BRCA1/2 selon les critères d’oncogénétique (TNBC, âge jeune, histoire familiale).

Le sous-type moléculaire détermine la stratégie : luminal (RH+/HER2-), HER2-positif ou triple négatif.

1. Cancer infiltrant non inflammatoire, non métastatique (stades I à III) :

 1) Chirurgie :

a) Au niveau du sein : 

Le choix dépend de la localisation et de la taille de la tumeur par rapport au volume du sein, du caractère uni- ou multifocal, et de la préférence de la patiente :

– Traitement conservateur (tumorectomie ou quadrantectomie) avec repérage préopératoire (clip, harpon ou autre) et pièce orientée. Les marges sont saines si aucune cellule tumorale n’est au contact de l’encre pour le carcinome infiltrant. Une reprise chirurgicale est indiquée dans le cas contraire.

– Mastectomie totale, avec ou sans reconstruction, si le traitement conservateur est impossible (rapport tumeur/sein défavorable, multicentricité, marges non saines après reprise) ou refusé.

L’examen extemporané des marges n’est plus systématique. L’histologie définitive est préférée.

b) Au niveau des ganglions :

– cN0 (clinique et échographie) : biopsie du ganglion sentinelle, standard.

– Ganglion sentinelle positif : le curage peut être omis en cas de traitement conservateur avec radiothérapie et 1 à 2 macrométastases (Z0011), ou remplacé par une radiothérapie axillaire (AMAROS). Il reste indiqué dans les autres situations selon la RCP.

– cN+ d’emblée : curage axillaire, ou après traitement néoadjuvant une dissection ciblée (TAD : ganglion clippé + sentinelle) si réponse ganglionnaire.

– Chez certaines patientes âgées ou à faible risque RE+ (cT1 N0), la biopsie du sentinelle peut être omise (SOUND, INSEMA).

2) Radiothérapie :

L’hypofractionnement (40 Gy en 15 fractions) est le standard.

L’ultra-hypofractionnement (26 Gy en 5 fractions, FAST-Forward) est possible dans des indications croissantes.

Un boost sur le lit tumoral est discuté chez la femme jeune (< 50 ans) ou à risque élevé.

a) Après chirurgie conservatrice :

– Irradiation du sein, systématique.

– N0 : sein seul. La chaîne mammaire interne est discutée si la tumeur est centrale ou interne.

– N+ : sein + aires ganglionnaires (sus- et sous-claviculaires ± chaîne mammaire interne), selon le risque.

– Omission possible de la radiothérapie chez la patiente âgée (≥ 65-70 ans), luminale, pT1 N0, grade faible, marges saines, sous hormonothérapie bien suivie (PRIME II, EUROPA, LUMINA). Cette décision se discute en RCP.

b) Après mastectomie totale :

– T1-T2 N0 sans facteur de risque : pas de radiothérapie.

– Facteurs de risque (âge < 40 ans, grade 3, emboles vasculaires, triple négatif, marges limites) : radiothérapie à discuter.

– T3-T4 ou N+ : irradiation de la paroi thoracique + aires ganglionnaires sus- et sous-claviculaires ± chaîne mammaire interne.

– N1 (1 à 3 ganglions) : la radiothérapie est à discuter selon le risque, et indiquée si ≥ 4 ganglions.

c) Radiothérapie exclusive :

Pour les T1-T2 N0 non opérables (état général), éventuellement après traitement systémique.

L’hormonothérapie seule est une alternative chez la patiente fragile RH+.

3) Traitement médical :

a) Traitement néoadjuvant (avant chirurgie) :

Il est indiqué dans :

– le triple négatif et le HER2+ dès T > 1 cm ou N+,

– les tumeurs localement avancées,

– les tumeurs inopérables d’emblée ou lorsqu’on cherche à rendre possible un traitement conservateur.

La réponse complète pathologique (pCR) est un facteur pronostique majeur et guide le traitement post-opératoire.

b) Luminal (RH+ / HER2-) :

Hormonothérapie adjuvante pour toutes les patientes RH+ :

– Femme non ménopausée : tamoxifène 20 mg/j pendant 5 ans. Dans les formes à risque élevé (âge < 35 ans, chimiothérapie indiquée, N+), on associe une suppression ovarienne (agoniste de la LHRH) au tamoxifène ou à un inhibiteur de l’aromatase (SOFT/TEXT).

– Femme ménopausée : inhibiteur de l’aromatase (létrozole, anastrozole, exémestane), d’emblée ou après 2-3 ans de tamoxifène. La durée de base est de 5 ans, étendue jusqu’à 7-10 ans selon le risque.

Chimiothérapie adjuvante : elle ne dépend ni de la ménopause ni de l’âge de 50 ans, mais du risque de récidive. Elle est discutée selon :

– l’atteinte ganglionnaire (fortement recommandée si ≥ 4 N+),

– le grade 3, le Ki67 élevé, la taille tumorale,

– le jeune âge,

– une signature génomique (Oncotype DX, MammaPrint, etc.) lorsqu’elle est disponible : une chimiothérapie est le plus souvent inutile si le score est bas (TAILORx, RxPONDER, MINDACT).

Les schémas usuels sont séquentiels (anthracyclines puis taxanes : EC/FEC ×3-4 puis docétaxel ou paclitaxel), ou TC ×4 (docétaxel-cyclophosphamide) si le risque est plus faible. Le FEC seul en 6 cures n’est plus le standard.

Traitements additionnels dans les formes à haut risque :

– Abemaciclib (monarchE, 2 ans) : RH+ HER2-, N+ à haut risque.

– Ribociclib (NATALEE, 3 ans) : stades II-III, y compris certains N0 à risque.

– Olaparib (OlympiA, 1 an) : mutation germinale BRCA1/2, haut risque.

– Bisphosphonates (acide zolédronique) : femmes ménopausées, en réduction du risque de récidive osseuse.

La disponibilité des inhibiteurs de CDK4/6 et de l’olaparib dépend de l’AMM et de l’accès local.

c) HER2-positif :

– Chimiothérapie (anthracyclines puis taxanes, ou TCHP) + trastuzumab ± pertuzumab, pendant 1 an au total. Un traitement néoadjuvant est privilégié si T > 1 cm ou N+.

– Maladie résiduelle après traitement néoadjuvant : trastuzumab emtansine (T-DM1, KATHERINE). Les données récentes avec le trastuzumab déruxtécan (DESTINY-Breast05) sont à suivre selon l’AMM disponible.

– Petites tumeurs N0 (≤ 2-3 cm) : paclitaxel + trastuzumab (protocole APT) possible.

– Si RH+ : hormonothérapie en parallèle.

– Contrôle de la fonction cardiaque (FEVG) avant et pendant le traitement.

d) Triple négatif :

– Chimiothérapie néoadjuvante pour T > 1 cm ou N+, associant carboplatine, paclitaxel puis anthracyclines-cyclophosphamide + pembrolizumab (KEYNOTE-522), suivie de pembrolizumab en adjuvant.

– Maladie résiduelle après néoadjuvant : capécitabine (CREATE-X) ou, si mutation BRCA germinale, olaparib (OlympiA).

– Voir le chapitre spécial sur le cancer triple négatif.

e) Patiente non opérable (raisons locales ou générales) :

– Selon le sous-type : chimiothérapie ± thérapie ciblée, ou hormonothérapie seule si RH+ (fragilité, comorbidités).

– Radiothérapie locorégionale ensuite si possible.

– Réévaluation régulière de la résécabilité.

2. Cancer inflammatoire (T4d, Pev2-Pev3, quel que soit N) :

Le traitement est multimodal et débute par une chimiothérapie première (néoadjuvante), associée aux thérapies ciblées selon le sous-type :

– Réévaluation en cours de chimiothérapie :

– réponse favorable : poursuite de la chimiothérapie, puis mastectomie radicale modifiée avec curage axillaire (pas de ganglion sentinelle, pas de traitement conservateur, pas de reconstruction immédiate), puis radiothérapie de la paroi et des aires ganglionnaires,

– chimiothérapie inefficace : changement de protocole, ou radiothérapie première sur le sein et les aires ganglionnaires ± chirurgie de rattrapage.

– Hormonothérapie adjuvante si RH+, que la patiente soit ménopausée ou non, selon les mêmes principes que ci-dessus.

– Voir le chapitre spécial sur le cancer inflammatoire.

3. Cas particuliers :

1) Cancer du sein bilatéral :

Chaque tumeur est traitée comme un cancer unique, selon ses caractères anatomo-cliniques et évolutifs, tant pour le traitement locorégional que pour le traitement adjuvant.

Une recherche d’oncogénétique est à envisager.

2) Cancer de la femme âgée :

a) Cas général :

Une évaluation gériatrique (G8 puis évaluation approfondie) précède la décision. L’âge seul ne contre-indique aucun traitement.

– Tumorectomie suivie d’une hormonothérapie, si la tumeur est RH+ ; radiothérapie omise dans les formes à faible risque.

– Hormonothérapie première, après vérification des récepteurs, en cas de comorbidités importantes ou d’espérance de vie limitée. Un traitement local (chirurgie ou radiothérapie) est envisagé en cas de progression tumorale.

b) Squirrhe ulcéré d’évolution lente :

Selon l’état local et général : mastectomie de propreté ± radiothérapie ± hormonothérapie.

3) Ecoulement mamelonnaire spontané unicanalaire :

L’exploration repose sur l’échographie, la galactographie ou l’IRM, et la cytologie de l’écoulement.

a) Sans tumeur palpable :

– Pyramidectomie (exérèse du canal pathologique), après repérage du canal (galactographie ou injection de bleu).

– Selon l’examen histologique définitif :

. bénin : pas de traitement complémentaire,

. malin in situ : reprise chirurgicale pour des marges saines puis radiothérapie, ou mastectomie totale si lésion extensive ou berges non saines,

. malin invasif : traitement selon le protocole de la section 1.

b) Avec tumeur palpable : 

Pyramidectomie + tumorectomie.

– Si la tumeur est dans la pièce de pyramidectomie : histologie sur la pièce, puis conduite à tenir selon le résultat (invasif : section 1 ; in situ : chapitre carcinomes in situ).

– Si la tumeur n’est pas dans la pièce : tumorectomie séparée, puis attendre le résultat définitif avant de discuter un geste partiel ou total.

4) Cancer du sein triple négatif : Cf chapitre spécial

5) Cancer du sein au cours de la grossesse : Cf chapitre spécial

6) Cancer du sein chez l’homme : Cf chapitre spécial

7) Maladie de Paget du mamelon (confirmée par biopsie) : Cf chapitre spécial

8) Cancers in situ : Cf. chapitre spécial

8) Cancers in situ : Cf chapitre spécial