1. Introduction :
La chimiothérapie anticancéreuse, apparue dans les années 1950, est un traitement systémique : elle agit sur l’ensemble de l’organisme pour éliminer les cellules tumorales non détectées ou non détruites par les traitements locaux (chirurgie, radiothérapie).
Initialement réservée aux formes avancées, elle est aujourd’hui largement utilisée dans les formes précoces, avant (néoadjuvante) ou après (adjuvante) le traitement locorégional.
Sa place dépend du sous-type moléculaire (RH+/HER2−, HER2+, triple négatif), du stade et du risque de récidive.
Elle est de plus en plus associée à l’immunothérapie et aux thérapies ciblées.
2. Objectifs et indications :
– Chimiothérapie néoadjuvante : réduire la tumeur, permettre un traitement conservateur, évaluer la chimiosensibilité (pCR) et adapter le traitement post-opératoire.
– Chimiothérapie adjuvante : éliminer la maladie micrométastatique après la chirurgie.
– Chimiothérapie de la maladie métastatique ou récidivante : contrôler la maladie et préserver la qualité de vie (voir chapitre dédié).
– Elle concerne surtout les cancers invasifs à risque significatif de récidive. La décision est prise en RCP, après évaluation de l’âge physiologique, des comorbidités (cardiaques notamment) et du souhait de préservation de la fertilité.
3. Utilisation en pratique :
– Voie intraveineuse (parfois orale : capecitabine, cyclophosphamide), en ambulatoire. Chambre implantable souvent utile.
– Durée habituelle : 18 à 24 semaines (4 à 8 cycles selon le protocole), cycles de 3 semaines, ou de 2 semaines en schéma dose-dense (avec facteurs de croissance G-CSF), ou taxane hebdomadaire.
– Bilan préalable : NFS, fonction hépatique et rénale, fraction d’éjection ventriculaire avant anthracyclines et/ou trastuzumab, test de grossesse, discussion de préservation de la fertilité.
– Dose calculée sur la surface corporelle (nomogramme ci-dessous), sans plafonnement systématique chez la patiente obèse.
4. Principaux médicaments utilisés :
Les familles sont souvent associées pour leurs mécanismes et toxicités complémentaires :
– Anthracyclines : doxorubicine, épirubicine.
– Agents alkylants : cyclophosphamide.
– Taxanes (stabilisants du fuseau) : paclitaxel, docétaxel.
– Antimétabolites : 5-FU, capecitabine, méthotrexate, gemcitabine (analogue nucléosidique).
– Sels de platine : carboplatine, surtout dans le triple négatif.
– Autres (surtout métastatique) : vinorélbine, éribuline, conjugués anticorps-médicament.
5. Associations chimiothérapiques :
1) Principes :
La polychimiothérapie est supérieure à la monochimiothérapie.
Le séquentiel anthracycline → taxane est la base des schémas actuels, et la dose-dense (cycles toutes les 2 semaines) améliore la survie dans les formes à risque (méta-analyse EBCTCG 2019).
2) Schémas courants en situation précoce :
– EC/AC → paclitaxel ou docétaxel (séquentiel, dose-dense ou non).
– FEC → docétaxel. Le FEC ou le FAC seuls restent possibles mais ne sont plus le standard.
– TC (docétaxel + cyclophosphamide, 4 à 6 cycles) : risque moindre ou contre-indication aux anthracyclines.
– Triple négatif : carboplatine-paclitaxel puis EC/AC + pembrolizumab (schéma KEYNOTE-522).
– HER2+ : taxane + trastuzumab ± pertuzumab (TCHP, THP). Pour les petites tumeurs N0 (pT1a-b), paclitaxel + trastuzumab (désescalade).
– CMF : historique, réservé à des situations particulières.
3) Évolution des concepts :
– Les taxanes, la gemcitabine et les associations anthracycline-taxane ont d’abord été validés en métastatique (taux de réponse de 50 à 90 % selon les associations). Ces chiffres ne se transposent pas à la situation adjuvante.
– Les progrès récents viennent de l’immunothérapie (triple négatif), des anti-HER2, des inhibiteurs de PARP (gBRCA) et des conjugués anticorps-médicament en métastatique.
6. Effets secondaires et précautions :
| Classe | Toxicités principales | Précautions |
|---|---|---|
| Anthracyclines | Cardiotoxicité (dose cumulée), neutropénie, alopécie, leucémie secondaire (rare) | FEVG avant et pendant. Doxorubicine : seuil cumulé usuel 450-550 mg/m² |
| Cyclophosphamide | Cystite hémorragique, aménorrhée/IOP, nausées | Hydratation, discussion de préservation de fertilité |
| Taxanes | Neuropathie périphérique, neutropénie, réaction d’hypersensibilité, onychopathie | Prémédication, surveillance neurologique |
| 5-FU / capecitabine | Diarrhée, mucite, syndrome main-pied | Dépistage du déficit en DPD avant traitement |
| Platine | Myélosuppression, nausées sévères, néphro- et ototoxicité | Antiémétiques renforcés |
| Toutes | Neutropénie fébrile, nausées, fatigue, alopécie | G-CSF si risque élevé, antiémétiques, casque réfrigérant, contraception |
Les cycles sont suivis de périodes de repos pour permettre la récupération hématologique.
Tableau récapitulatif
| Aspect | Détails clés |
|---|---|
| Objectif | Éliminer les cellules tumorales micrométastatiques ou réduire la tumeur |
| Indications | Avant/après chirurgie, récidive, maladie métastatique |
| Modalités | 4 à 8 cycles sur 18 à 24 semaines (toutes les 2 à 3 semaines) |
| Médicaments | Anthracyclines, taxanes, cyclophosphamide, platine, antimétabolites |
| Associations | Séquentiel anthracycline → taxane ± immunothérapie ou anti-HER2 |
| Décision | RCP, selon sous-type, stade, âge physiologique, souhait de fertilité |
| Suivi | NFS avant chaque cycle, FEVG, tolérance neurologique et digestive |
7. Modalités du traitement chimiothérapique :
1) Chimiothérapie néoadjuvante :
– Elle précède le traitement locorégional.
– Avantages : traitement précoce des micrométastases, conservation mammaire possible, test de chimiosensibilité in vivo, et réponse histologique complète (pCR) à valeur pronostique, qui guide le traitement post-opératoire.
– Indications :
. Tumeurs localement avancées : T3-T4, atteinte ganglionnaire N2-N3, cancer inflammatoire (indication formelle).
. Sous-types agressifs : triple négatif (chimiothérapie néoadjuvante + pembrolizumab si atteinte ganglionnaire ou ≥ T2, néoadjuvant préféré dès T1c), HER2+ (chimiothérapie + anti-HER2 dès T1c).
. Critères défavorables : grade SBR III, Ki-67 élevé (≥ 20 %).
. Objectif de conservation mammaire : tumeurs T2-T3 avec rapport volume tumoral/sein défavorable.
– Remarques :
. Le schéma complet est administré en préopératoire (cures les plus rapprochées possible), et non fractionné avant/après la chirurgie.
. Les patientes âgées avec cancers RE+/HER2− opérables relèvent plutôt d’une chirurgie première ou d’une hormonothérapie, après évaluation gériatrique.
– Après la chirurgie, selon la réponse :
. pCR : poursuite de l’anti-HER2 (HER2+) ou du pembrolizumab (triple négatif).
. Non-pCR, triple négatif : capecitabine après anthracycline-taxane, olaparib si gBRCA muté, poursuite du pembrolizumab (9 cures q3w) s’il a été débuté en néoadjuvant.
. Non-pCR, HER2+ : T-DM1 (trastuzumab emtansine).
2) Chimiothérapie adjuvante :
– Elle succède au traitement locorégional et vise la maladie micrométastatique.
– Sa qualité repose sur :
. Précocité : idéalement dans les 4 à 6 semaines après la chirurgie, sans dépasser environ 12 semaines.
. Intensité : doses pleines, la réduction de dose diminuant l’efficacité.
. Polychimiothérapie plutôt que monochimiothérapie.
. Durée : 4 à 8 cycles selon le protocole. Intervalle de 3 semaines (2 semaines en dose-dense).
. Le bénéfice relatif est similaire quel que soit le nombre de ganglions envahis. Le bénéfice absolu est plus important quand le risque est plus élevé.
– Indications :
. Triple négatif (environ 15 % des cas) : chimiothérapie systématique dès pT1b-c ou pN+, en raison de l’agressivité et du manque de cibles.
. HER2+ (environ 15-20 % des cas) : chimiothérapie + anti-HER2 (trastuzumab ± pertuzumab). Désescalade possible pour les pT1a-b N0.
. RH+/HER2− : indication selon le risque clinico-pathologique (N+, ≥ pT2, grade III, Ki-67 élevé, âge jeune). En cas de doute (N0 ou pN1), utiliser les signatures génomiques (Oncotype DX, MammaPrint) pour évaluer le bénéfice réel, en tenant compte du statut ménopausique.
– Traitements associés :
. Olaparib 1 an en cas de gBRCA muté (tumeur ≥ 2 cm ou pN+ en adjuvant, non-pCR en post-néoadjuvant).
. RH+ à haut risque : inhibiteur de CDK4/6 (abemaciclib, ribociclib) en plus de l’hormonothérapie (voir chapitre hormonothérapie).
– La décision finale est toujours personnalisée, prise en RCP.
3) Chimiothérapie de la maladie avancée ou métastatique :
Dans les formes inopérables ou métastatiques, le but est le contrôle de la maladie et la qualité de vie.
Le choix tient compte du sous-type : hormonothérapie + CDK4/6 en première intention si RH+ sans crise viscérale, chimiothérapie ± immunothérapie pour le triple négatif, anti-HER2 pour le HER2+.
Le détail est dans le chapitre « Traitement du cancer métastatique ».
8. Agents cytotoxiques : Cf chapitre spécial
9. Protocoles de la chimiothérapie : Cf chapitre spécial
10. Surveillance de la chimiothérapie : Cf chapitre spécial
11. Conclusion :
La chimiothérapie du cancer du sein est un traitement systémique administré en cures, en polychimiothérapie séquentielle (anthracycline → taxane), souvent associée à une immunothérapie (triple négatif) ou à un anti-HER2.
Elle s’intègre avant ou après la chirurgie selon le sous-type, le stade et la réponse histologique.
Sa toxicité impose une surveillance attentive et une décision en RCP.
Nomogramme : « Surface corporelle » (fichier à télécharger)
► Pour plus de détails : [lien ARCAGY]
La chimiothérapie PRÉ-OPÉRATOIRE (NÉOADJUVANTE) est indiquée en cas de haut potentiel métastatique ou à haut risque de récidive :
1. Tumeurs localement avancées :
- Tumeurs T3-T4 (taille > 5 cm ou envahissement cutané/thoracique).
- Atteinte ganglionnaire N2-N3.
- Cancer du sein inflammatoire (indication formelle).
2. Sous-types agressifs :
- Triple négatif : dès cT1c ou atteinte ganglionnaire clinique, la voie néoadjuvante est privilégiée. Pour les stades II-III (≥ cT2 ou N+), la chimiothérapie est associée au pembrolizumab (schéma KEYNOTE-522).
- HER2+ : dès cT1c ou N+, chimiothérapie + anti-HER2 (trastuzumab ± pertuzumab).
3. Critères histopronostiques défavorables :
- Grade SBR III (peu différencié).
- Index Ki-67 élevé (≥ 20 %) ou prolifération rapide.
4. Objectif de conservation mammaire :
- Tumeurs T2-T3 (> 2 cm) avec rapport taille tumeur/sein défavorable.
Nb :
- Le schéma complet est administré avant la chirurgie (en général 18 à 24 semaines), et non fractionné avant/après.
- Pour les cancers HER2+ : l'association chimiothérapie + thérapie ciblée anti-HER2 est la règle. Seules les petites tumeurs N0 (pT1a-b) relèvent d'un schéma allégé (paclitaxel + trastuzumab), généralement après chirurgie première.
- La réponse histologique (pCR) guide la suite :
- triple négatif non-pCR : capécitabine, ou olaparib si mutation gBRCA, poursuite du pembrolizumab s'il a été débuté en néoadjuvant,
- HER2+ non-pCR : trastuzumab emtansine (T-DM1).
Exclusions :
Les patientes âgées (> 70 ans) avec cancers RE+/HER2− opérables ne relèvent généralement pas de la chimiothérapie néoadjuvante : chirurgie première ou hormonothérapie, après évaluation gériatrique (l'âge physiologique prime sur l'âge civil). Il en est de même pour les RH+/HER2− de grade I-II peu prolifératifs.
Elle sera indiquée en POST-OPÉRATOIRE (ADJUVANTE) dans les cas suivants (risque de métastases occultes) :
1. Cancers « triple négatif » (RH−/HER2−) (environ 15 % des cas) :
Ces tumeurs, ne présentant ni récepteurs hormonaux ni surexpression de HER2, sont traitées par chimiothérapie adjuvante dès pT1b-c ou pN+, en raison de leur agressivité et du manque d'autres cibles thérapeutiques (pT1a : discussion en RCP).
2. Cancers HER2 positifs (environ 15-20 % des cas) :
La chimiothérapie adjuvante est systématiquement associée à une thérapie ciblée anti-HER2 (trastuzumab ± pertuzumab, 1 an au total). Pour les petites tumeurs N0 (pT1a-b), un schéma allégé (paclitaxel + trastuzumab) est possible.
3. Cancers RH+ HER2− : indication selon le risque clinico-pathologique :
- envahissement ganglionnaire (N+),
- tumeurs ≥ pT2,
- grade SBR III, ou grade SBR II prolifératif (Ki-67 ≥ 20 %),
- âge de la patiente < 35-40 ans.
Nb : cas spécifiques et outils d'aide à la décision :
En cas de doute (tumeurs RH+ HER2− N0 ou pN1 faible), les signatures génomiques (Oncotype DX, MammaPrint) aident à évaluer le bénéfice réel de la chimiothérapie en complément de l'hormonothérapie, en tenant compte du statut ménopausique.
Conditions de la chimiothérapie adjuvante :
- Précocité : idéalement dans les 4 à 6 semaines après la chirurgie, sans dépasser environ 12 semaines.
- Le bénéfice relatif est similaire quel que soit le nombre de ganglions envahis ; le bénéfice absolu est plus important quand le risque est plus élevé.
Traitements associés :
- Olaparib 1 an en cas de mutation gBRCA.
- Inhibiteurs de CDK4/6 (abemaciclib, ribociclib) en association à l'hormonothérapie dans les RH+/HER2− à haut risque.
- Pembrolizumab adjuvant (9 cures) s'il a été débuté en néoadjuvant.
La décision finale est toujours personnalisée et prise en RCP.
► Pour plus de détails sur la chimiothérapie et les protocoles :