Cancer Du Sein : Chimiothérapie

1. Introduction :

Depuis qu’est née, autour des années 1950, la chimiothérapie anticancéreuse, le cancer du sein est très vite apparu comme une des localisations néoplasiques les plus sensibles aux produits cytotoxiques.

L’intérêt principal de la chimiothérapie est aussi son défaut majeur : c’est un traitement systémique, qui agit dans tout l’organisme, afin d’atteindre d’éventuelles cellules cancéreuses qui n’auraient pas été détectées lors du diagnostic ni détruites par un traitement local.

Si ce type de traitement ne contribue pas de façon spectaculaire à la guérison des cancers du sein, son efficacité observée dans une importante proportion de cas a conféré aux traitements chimiques une place importante dans la stratégie thérapeutique.

D’abord utilisée uniquement dans les formes cliniquement avancées et inaccessibles aux traitements loco-régionaux, qu’il s’agisse de formes métastatiques ou de récidives locales de cancers déjà traités, la chimiothérapie a vu, par la suite, ses indications s’étendre aux formes de début de la maladie, visant alors la maladie micrométastatique infraclinique, succédant le plus souvent au traitement local, par chirurgie et/ou par radiothérapie, parfois même les précédant.

C’est dans les formes avancées, avec une cible tumorale facilement appréciable qu’est étudiée l’efficacité de nouveaux antimitotiques au fur et à mesure de leur apparition.

C’est dans ces mêmes formes avancées qu’ont été étudiées les associations de produits, qu’a été démontrée leur plus grande efficacité par rapport à celle des substances utilisées isolément et qu’ont été menés des essais comparatifs d’associations chimiothérapiques.

Il faut savoir aussi que l’utilisation des agents cytotoxiques n’est pas dénuée de risques, car ils sont très agressifs sur certains organes “encore sains” (moelle osseuse) et peuvent entraîner des effets indésirables, voire des accidents graves.

Dans le tableau I sont présentés les principaux cytotoxiques évalués dans le cancer du sein.

A ces médicaments connus de longue date s’ajoutent les cytotoxiques majeurs dans le traitement des cancers du sein que sont les taxanes.

S’il est encore trop tôt pour définir clairement leur place dans les stratégies thérapeutiques, les taux de réponses objectives obtenus sont supérieurs à 55 % pour les deux médicaments actuellement soumis aux investigations : le paclitaxel (Taxol ®) et le docétaxel (Taxotère ®).

2. Associations chimiothérapiques :

A l’instar de bien d’autres tumeurs, il a été fait appel rapidement dans le traitement du cancer du sein à des polychimiothérapies qui, dès les premières tentatives, se sont montrées sensiblement plus actives que chacun des produits utilisés isolément. Cela a été confirmé par des études randomisées comparant une monochimiothérapie à une polychimiothérapie.

Il existe un nombre considérable de protocoles utilisant le plus généralement trois médicaments cytotoxiques, moins souvent quatre, voire cinq substances, elles-mêmes administrées à des rythmes et à des doses variables.

En fonction de leur efficacité individuelle ou en combinaison, de leur tolérance propre, sont reconnus des médicaments de 1^ère ligne : cyclophosphamide, anthracyclines, taxanes, vinorelbine, tous actifs dans plus de 40 % des cas et dont la toxicité aiguë est essentiellement hématologique. Les médicaments de 2^ème ligne sont réservés aux situations d’échec, de récidive ou de contre-indication aux cytotoxiques de 1^ère ligne.

3. Modalités du traitement chimiothérapique :

Proposée aux différents stades de la maladie, la chimiothérapie peut être :

– néo-adjuvante,

– adjuvante,

– exclusive.

1) Chimiothérapie néo-adjuvante (ou d’induction) :

C’est la chimiothérapie de première intention, initiale, qui précède le traitement locorégional.

Cette thérapeutique a initialement été mise en œuvre dans les cancers inflammatoires du sein inopérables d’emblée, de pronostic très sombre (5 % de survie à 5 ans), qui étaient traités initialement par la radiothérapie première. La chimiothérapie a entraîné des régressions locales spectaculaires dans un certain nombre de cas, et a multiplié par 4 la survie à 5 ans.

L’application de cette méthode aux autres formes de cancer du sein présente pour ceux qui la préconisent plusieurs avantages ; elle :

– permet de traiter précocement d’éventuelles micrométastases,

– permet parfois à une tumeur volumineuse de devenir accessible à un traitement conservateur,

– constitue un test de chimiosensibilité in vivo.

Elle sera donc indiquée en PRE-OPERATOIRE en cas de haut potentiel métastatique :

– tumeur très infiltrante, grade II-III de SBR (cancers indifférenciés),

– grosse tumeur > 5 cm,

– poussée évolutive (Pev2- Pev3),

– atteinte ganglionnaire massive.

Les cures doivent être les plus intensives et les plus rapprochées possibles.

Leur nombre avant le traitement local est en général de 3, 4 ou 6.

Nb : Une thérapie ciblée (anti HER2) est associée à la chimiothérapie dans le cas des tumeurs qui ont été caractérisées avec une surexpression de la protéine HER2 (cancer HER2 positif).

2) Chimiothérapie adjuvante :

C’est la chimiothérapie complémentaire qui succède au traitement locorégional (chirurgie radicale ou conservatrice – radiothérapie) dont elle améliore sensiblement les résultats, surtout dans les formes présumées de mauvais pronostic.

La chimiothérapie adjuvante semble très efficace et améliore nettement le pronostic car elle agit sur les cellules tumorales restantes ; quand elles existent : elles sont peu nombreuses et plus vulnérables aux antimitotiques.

Elle sera indiquée en POST-OPERATOIRE dans les cas suivants (risque de métastases occultes) :

1. Cancers considérés comme “agressifs” :

– envahissement ganglionnaire (N+),

– facteurs de risque métastatique :

. âge de la patiente < 35-40 ans,

. tumeurs ≥ pT2,

. absence d’expression des récepteurs aux œstrogènes et à la progestérone,

. grade SBR III,

. grade SBR II proliférante (avec un Ki67 > 20 %).

2. Cancers “triple négatif” : ces tumeurs, ne présentant ni récepteurs hormonaux ni surexpression de HER2 (environ 10 % des cancers du sein infiltrants), sont particulièrement traitées par chimiothérapie adjuvante en raison de leur agressivité et du manque d’autres cibles thérapeutiques.

3. Cancers HER2 positifs (cancers avec HER2 surexprimé) : pour environ 10 % des cancers du sein infiltrants, où la protéine HER2 est fortement exprimée, la chimiothérapie est souvent complétée par des thérapies ciblées contre HER2.

La qualité du traitement dépend des principes suivants :

– Précocité : chimiothérapie débutée le plus précocement possible après la chirurgie (avant 3 semaines).

– Intensité : chimiothérapie aussi intensive que possible (doses réduites inefficaces).

. La polychimiothérapie est significativement plus efficace que la monochimiothérapie.

. Le bénéfice ne semble pas significativement différent qu’il y ait 1 à 3 ou plus de 4 ganglions envahis.

– Durée : le nombre de cures est limité en général à 6.

– Intervalles de repos entre 2 cures : 3 semaines.

Classiquement, on utilise une polychimiothérapie comportant :

. une anthracycline : 6 cures de FEC (5 FU, Epirubicine, Cyclophosphamide) ou FAC (Adriamycine à la place de l’Epirubicine comme anthracycline),

. ou un protocole associant des taxanes (Taxotère ®).

Ces deux premières modalités (chimiothérapie néo-adjuvante et adjuvante) associées au traitement locorégional bien conduit ont pour objectif la guérison de la patiente.

A SAVOIR : les cancers HER2 positifs.

Jusqu’en 2004, ils étaient considérés comme des cancers de mauvais pronostic.

Puis sont arrivés sur le marché des médicaments anti-HER2 dont le trastuzumab (Herceptin ®) et le pertuzumab (Perjeta ®) puis le trastuzumab emtansine (Kadcyla ®).

Ce sont des médicaments (anticorps monoclonaux) qui inhibent la prolifération des cellules tumorales humaines surexprimant le récepteur HER2 (Human Epidermal growth factor Receptor 2 : récepteur 2 des facteurs de croissance épidermique humains).

Comme l’hormonothérapie, ce sont des “thérapies ciblées”, car ils ont une cible biologique, en l’occurrence la protéine HER2.

Leurs indications sont :

– cancer du sein en situation adjuvante avec surexpression tumorale de HER2, après chirurgie, chimiothérapie (néo-adjuvante ou adjuvante) et radiothérapie,

– cancer du sein métastatique, avec surexpression tumorale de HER2.

Ces traitements constituent une avancée considérable car ils permettent d’augmenter considérablement les taux de guérison.

La particularité de ce “traitement ciblé” est qu’il faut l’associer à la chimiothérapie, car celle-ci le potentialise.

3) Chimiothérapie exclusive ± radiothérapie :

C’est généralement le seul traitement envisageable dans les stades avancés, inopérables et très évolués :

– formes polymétastatiques,

– formes inflammatoires aiguës (mastite carcinomateuse),

– formes récidivantes,

– squirrhes.

Bien sûr, à ce stade, le pronostic est toujours réservé, mais il faut tenter d’améliorer la qualité de la vie et le confort de la malade quand cela est possible.

4. Agents cytotoxiques : Cf chapitre spécial

5. Protocoles de la chimiothérapie (2017)

6. Surveillance de la chimiothérapie : Cf chapitre spécial

7. Conclusion :

L’apport de la chimiothérapie dans le traitement des cancers du sein est incontestablement important. Mais beaucoup reste à faire pour que son usage transforme le pronostic du cancer du sein de façon aussi radicale qu’il l’a fait dans certaines hémopathies.