Infections à cytomégalovirus (CMV)

Le cytomégalovirus humain (CMV) est le plus grand et le plus complexe, du point de vue structural, des herpès-virus. 

Il est caractérisé, entre autres, par la longueur de son cycle de multiplication et la mul­tiplicité des sites de latence.

Il possède la même morphologie et les mêmes caractéristiques globales que les autres Herpès virus, en particulier la même capacité à induire une primo-infection et des récurrences.

Les récurrences peuvent faire suite à la réactivation d’une infection ancienne ou à une réinfection par une souche virale de surinfection. Le système immunitaire de l’hôte est supposé protecteur, car les manifestations cliniques sont rares chez l’hôte immunocompétent.

On trouve de nombreuses es­pèces de cytomégalovirus dans le règne animal, qui toutes sont très spécifiques de l’espèce qu’elles contaminent ; il exis­te un seul cytomégalovirus hu­main, mais avec de multiples souches.

1. Epidémiologie :

Le CMV circule dans la population et il n’y a pas d’argument pour une dépendance épidémique ou saisonnière.

Dans la plupart des pays en voie de développement, le CMV est acquis tôt dans l’enfance, vraisemblablement au cours de l’allaitement maternel ou secondairement au cours de la vie en communauté. Le taux de séropositivité atteint presque 100 % dans ces populations avant l’âge de fécondité. A l’opposé, la séroprévalence aux Etats-Unis est dépendante de l’âge et du statut socio-économique. A l’âge de fécondité, la séroprévalence excède souvent 90 % chez les individus de basse condition socio-économique. Chez les individus de haut niveau socio-économique, environ 50 % des jeunes adultes sont séropositifs.

2. Modes de transmission :

Le réservoir est strictement hu­main et la contamination se fait par contact direct :

– voie respiratoire, par les gouttelettes de sécré­tions salivaires et respiratoires ; c’est la principale voie de contamination chez l’enfant, en parti­culier dans les crèches et les collectivités,

– transmission sexuelle,

– transfusion sangui­ne ou greffe d’organe,

– les urines des patients excrè­tent le virus au cours de la pri­mo-infection, pendant 6 à 8 mois,

– transmission materno-­fœtale est une voie importante de transmission. 

La transmission materno-fœtale est possible, quel que soit l’âge de la grossesse. L’infection virale est tératogène, en cas de primo-infection chez la femme enceinte ; elle peut provoquer un syndrome malformatif multiorganique et un retard mental.

3. Anatomopathologie :

Bien que le CMV puisse être régulièrement cultivé in vitro sur cellules de fibroblastes humains, il peut être isolé d’une quantité innombrable d’organes et de types de cellules provenant de patients infectés. Le CMV a été retrouvé dans l’endothélium vasculaire, l’épithélium de presque tous les organes (incluant les organes endocrines et exocrines) et les cellules neuronales du système nerveux central (SNC).

Les anomalies anatomopathologiques retrouvées vont de la destruction tissulaire massive aux cellules cytomégaliques isolées. La cellule cytomégalique typique consiste en une cellule augmentée de volume, avec un cytoplasme peu abondant à réduit, contenant un noyau de grande taille avec des nucléoles importants et des inclusions intranucléaires.

4. Aspects cliniques :

Les manifestations cliniques dé­pendent de l’état immunitaire du sujet.

– s’il est immunocompétent : la primo-infection est souvent totalement asymptomatique (90 % des cas), sinon elle se traduit par des symptômes non spécifiques évoquant un syndrome pseudo-grippal ou un syndrome mononucléosique avec fièvre ou fébricule, asthénie ++, arthralgies, myalgie, adénopathies, pharyngite, voire plus rarement une hépatite cytolytique avec ictère ou une pneumopathie interstitielle.

– s’il est immunodéprimé, qu’il s’agisse d’immunodé­pression induite (receveurs de greffes d’organes ou de moelle), acquise (hémopathies malignes, sida) : l’infection peut très sévère : atteintes pulmonaires, encéphalites, polyradiculonévrites, rétinites, colites, pancytopé­nies, hépatites parfois mor­telles.

La pneumopathie intersti­tielle à CMV a long­temps été une importante cause de mortalité après transplanta­tion. 

L’infection congénitale à CMV (présente à la naissance) est fréquente, représentant environ 1 % de toutes les naissances vivantes aux Etats-Unis. Quelque 10 % de ces enfants vont présenter des signes et des symptômes de la maladie à inclusions cytomégaliques (MIC), qui associe pétéchies, hépatosplénomégalie, ictère et microcéphalie. Une thrombopénie, une cholestase et des signes d’atteinte hépatocellulaire sont des anomalies biologiques compatibles. 

Alors que presque toutes les atteintes viscérales sont spontanément résolutives, les lésions du SNC associées à l’infection congénitale à CMV sont définitives et entraînent souvent un retard de développement significatif, une épilepsie, des déficits neurologiques graves et, plus fréquemment, une surdité.

L’infection congénitale asymptomatique provoque moins de séquelles neurologiques définitives ; cependant, jusqu’à 15 % des nouveau-nés avec une infection infraclinique peuvent présenter des lésions patentes du SNC, comme une perte d’audition neurosensorielle.

Ces deux formes de l’infection congénitale entraînent une excrétion chronique de virus qui peut persister pendant des années, représentant alors une source importante d’exposition au CMV pour l’entourage. 

Le CMV est devenu une cause majeure de morbidité et de mortalité chez les patients atteints du SIDA.

En raison de l’importance de la transmission sexuelle dans la propagation du CMV dans la population adulte, il n’est pas surprenant que le taux de séropositivité approche 100 % dans les populations à haut risque pour l’infection VIH. Les virus endogènes et les expositions sexuelles fréquentes aux souches virales de réinfection sont donc des sources vraisemblables de CMV dans ces populations. L’importance de la coinfection par le CMV dans la progression du SIDA a été suggérée, et les résultats in vitro corroborent le rôle potentiel du CMV sur la réplication du VIH. L’un des facteurs de risque du développement d’une maladie à CMV invasive dans cette population est un taux de lymphocytes CD4+ inférieur à 50/mm³. De plus, on a noté que le développement d’une maladie à CMV avait une valeur pronostique sévère, la survie étant significativement plus courte chez les patients avec une maladie à CMV documentée.

Les infections invasives chez les patients atteints de SIDA se manifestent par une maladie polyviscérale atteignant presque tous les organes, dont trois sont plus fréquemment atteints : le SNC, le tractus gastro-intestinal (GI) et le tractus pulmonaire. L’infection à CMV du SNC, n’est pas exceptionnelle chez les patients infectés par le VIH. Des encéphalopathies, diffuses et localisées, ainsi que des myélites et des neuropathies ont été attribuées au CMV.

L’atteinte la plus fréquente et la plus importante associée au CMV dans cette population est la rétinite. On estime entre 8 et 25 % le nombre de patients vivant avec un SIDA prolongé qui développeront cette infection. Les atteintes gastro-intestinales comprennent des colites et des œsophagites et moins fréquemment des gastrites. La mise en évidence clinique et biologique d’une colite à CMV est souvent associée à d’autres pathogènes gastro-intestinales, qui posent par conséquent la question de l’importance du CMV comme pathogène principal. Par ailleurs, la signification du rôle du CMV comme agent étiologique fréquent de pneumopathie chez les patients atteints de SIDA a été contestée.

5. Diagnostic :

1)  Signes d’orientation :

– NFS : syndrome mononucléosique (environ 15 jours après le début de la fièvre), lymphocytose atypique, et moins fréquemment, une thrombopénie,

– une hépatite biologique (augmentation des transaminases, surtout ALAT), une cholestase.

2)  Diagnostic virologique :

Le diagnostic de l’infection à CMV repose conventionnellement sur l’isolement du virus à partir des urines, de la salive, du sang ou d’échantillons de biopsie de patients présentant des symptômes compatibles avec une infection à CMV.

a) Diagnostic direct :

Les échantillons à prélever sont fonctions des signes cliniques (sang, urine, biopsies, LCR, Liquide amniotique, sécrétions bronchiques…).

Acheminement rapide au laboratoire ; si besoin, utiliser un milieu de transport.

– Isolement viral en culture cellulaire : le CMV est un virus facile à isoler en culture cellulaire.

L’échantillon est inoculé sur des cellules fibroblastiques embryonnaires humaines.

– Techniques de biologie moléculaire (PCR) : recherche du génome viral.

Ces techniques sont très sensibles et spécifiques, elles permettent d’obtenir un résultat rapide.

On peut prélever : sang, biopsies, sécrétions bronchiques, rhinopharynx, LCR, urines, liquide amniotique, humeur aqueuse, prélèvement génital féminin, liquide de ponction, crachat, sperme, salive… Les biopsies doivent être déposées telles quelles dans un tube sec ; proscrire tout fixateur histologique.

Le diagnostic néonatal repose sur la PCR dans les urines ou la salive chez le nouveau-né, dans les 3 semaines suivant la naissance.

b) Diagnostic indirect :

– Sérologie CMV :

Il existe des trousses commerciales ELISA détectant les IgG ou les IgM.

Le diagnostic de la primo-infection maternelle repose sur la sérologie.

Les IgM sont un bon marqueur d’infection récente mais elles peuvent réaugmenter en cas de réactivation.

Chez la femme enceinte, la mesure de l’avidité des IgG CMV est recommandée en cas de positivité des IgM pour aider à dater la primo-infection.

Les IgM persistent 16 à 20 semaines après une primo-infection.

Les IgG s’élèvent après une primo-infection et de nouveaux pics peuvent apparaître lors d’une réactivation

L’interprétation des sérologies CMV est très difficile : il existe des réactions croisées lors d’autres infections herpétiques, il est difficile de différencier une primo-infection d’une réactivation…

– Examen histologique : Présence de cellules à grosses inclusions intranucléaires (maladie des inclusions cytomégaliques).

6. Traitement :

Uniquement chez les patients immunodéprimés (et après greffe d’organes) :

– Ganciclovir (sodique) (CYMEVAN 500 mg ® pdre p sol pour perf) Modèle hospitalier ;

– Foscarnet (sodique) (FOSCAVIR 6 g/250 ml ® sol p perf) Modèle hospitalier ;

– Valaciclovir (chlorhydrate) (VALACICLOVIR SANDOZ ® – ZELITREX… ®) : 500 mg cp pellic.

Nb : Deux médicaments, le ganciclovir et le foscarnet, ont été montrés comme étant virustatiques in vitro et in vivo.

Des essais cliniques ont documenté l’efficacité de ces agents dans le traitement de la maladie à CMV invasive chez les patients transplantés ou atteints de SIDA.

Tous les deux possèdent une toxicité non négligeable, qui empêche souvent leur administration au long cours.

Le ganciclovir a une toxicité hématologique qui peut limiter les doses utilisées, souvent responsable d’une neutropénie avec retentissement clinique.

Le foscarnet a une néphrotoxicité significative, qui limite son utilisation chez les patients avec une azotémie.

De plus, le traitement au long cours chez les patients immunodéprimés a entraîné le développement de résistances virales aux deux agents.