Cytomégalovirus (CMV) et grossesse

Le cytomégalovirus (CMV) appartient à la famille des Herpesviridae (Human Herpesvirus 5).

Comme tous les herpèsvirus, il est caractérisé par sa capacité à persister dans l’organisme à l’état latent après la primo-infection, pouvant donner lieu à des réactivations ou infections « récurrentes ».

L’infection à CMV est l’infection congénitale la plus fréquente pendant la grossesse et souvent méconnue car le plus souvent asymptomatique chez la mère.

Elle représente un enjeu de santé publique majeur en raison de ses conséquences neurosensorielles chez l’enfant.

Les femmes en contact étroit avec de jeunes enfants (puéricultrices, assistantes maternelles, institutrices, personnel de crèches, infirmières en pédiatrie) sont particulièrement à risque et un statut sérologique CMV en début de grossesse doit être pratiqué.

Une absence d’anticorps impose des précautions particulières : lavage des mains répétés, port de gant, de masque (Cf. prévention).

Point de vigilance : une sérologie CMV négative en début de grossesse impose la mise en place de mesures préventives hygiéno-diététiques strictes pendant toute la durée de la grossesse (cf. section Prévention).

1. Épidémiologie et fréquence :

L’infection à CMV est l’infection congénitale la plus fréquente.

On estime que 0,5 à 1% des nouveau-nés sont infectés.

Elle représente la première cause infectieuse de handicap neurosensoriel de l’enfant, devant la toxoplasmose congénitale.

Le risque de primo-infection maternelle est grand puisqu’une femme sur deux n’est pas immunisée.

Risques selon le type d’infection maternelle :

– Primo-infection : taux de transmission materno-fœtale de 30 à 50 %, avec un risque fœtal majeur, notamment au 1^er trimestre.

– Réinfection : taux de transmission de 1 à 3 % ; le risque fœtal est rare mais possible.

2. Infections maternelles à CMV :

1) Primo-infection maternelle :

Elle est asymptomatique dans 70 à 90 % des cas.

Lorsqu’elle est symptomatique, elle se manifeste par un syndrome mononucléosique :

– Fièvre, asthénie prolongée, myalgies, arthralgies, céphalées.

– Hypertrophie ganglionnaire (cervicale++), hépatosplénomégalie.

– Rarement rash cutané.

– Cytolyse hépatique modérée, syndrome inflammatoire biologique.

Exceptionnellement, des complications viscérales peuvent se produire (pneumonie, myocardite, méningite…), essentiellement chez l’immunodéprimée.

2) Infections récurrentes :

Elles résultent bien de la réactivation du virus latent et non de la réinfection par une souche antigénique différente.

Ces épisodes sont généralement asymptomatiques.

Ils concernent 3 à 12 % des femmes enceintes.

La transmission au fœtus serait observée dans moins de 3 % des cas.

Limite diagnostique majeure : aucun outil sérologique actuel ne permet de mettre en évidence une infection secondaire (réactivation ou réinfection) en cours de grossesse. Il ne faut donc pas prescrire de sérologie CMV chez une patiente déjà connue séropositive (IgG positives antérieurement documentées) ; si elle est réalisée par erreur, ses résultats ne doivent pas être interprétés ni pris en compte dans la prise en charge.

3) Diagnostic sérologique maternel : clé diagnostique 

C’est la section la plus importante sur le plan pratique.

Le diagnostic sérologique doit être interprété avec rigueur, car les pièges sont nombreux.

Cadre réglementaire (HAS 2025) :

Le dépistage sérologique du CMV en cours de grossesse fait désormais l’objet d’une recommandation HAS 2025, qui en formalise les modalités : sérologie CMV (IgG et IgM) systématique avant 14 SA, en période antéconceptionnelle ou le plus tôt possible en début de grossesse, afin de détecter au plus tôt une primo-infection périconceptionnelle ou du 1^er trimestre et de permettre, le cas échéant, une prise en charge thérapeutique précoce (valaciclovir).

a) Les IgM anti-CMV :

Les IgM apparaissent précocement (dès la 1^ère – 2^ème  semaine après l’infection) et persistent en général 4 à 6 mois, parfois jusqu’à 18 mois.

Leur présence isolée n’est donc pas synonyme de primo-infection récente.

Des IgM peuvent être retrouvées dans trois situations :

– Primo-infection récente.

– Réactivation ou réinfection.

– Réactions croisées (EBV, toxoplasmose, lupus, autres infections virales).

La spécificité des IgM est insuffisante pour conclure seules à une primo-infection.

Elles doivent toujours être associées à la mesure de l’avidité des IgG.

b) L’avidité des IgG : examen clé pour dater l’infection

L’index d’avidité des IgG mesure la force de liaison (maturité fonctionnelle) des anticorps IgG vis-à-vis de l’antigène CMV.

Au cours d’une primo-infection : les IgG sont d’abord de faible avidité, puis leur avidité augmente progressivement pour atteindre des valeurs élevées en 3 à 5 mois.

Cet examen permet de dater la primo-infection et est donc déterminant dans la prise en charge obstétricale.

Attention aux seuils :
Les valeurs seuils de l’index d’avidité varient selon les trousses et les laboratoires.
Se référer systématiquement aux valeurs de référence du laboratoire réalisant le test.
En cas de doute : adresser le sérum au Centre National de Référence (CNR-CMV, Hôpital Necker, Paris).

c) Profils sérologiques combinés et conduite à tenir :

Rattrapage du dépistage après 14 SA :

Il n’est pas recommandé de réaliser une sérologie CMV de novo après 14 SA, son interprétation devenant peu fiable.

En cas de dépistage manqué ou tardif : il est possible de faire réaliser la sérologie sur le sérum du début de grossesse conservé congelé par le laboratoire, la conservation des sérums étant une obligation légale dès lors qu’une sérologie a été réalisée ; cela permet de dater rétrospectivement une éventuelle primo-infection périconceptionnelle ou du 1^er trimestre.

d) PCR CMV maternelle :

La PCR CMV quantitative sur sang total ou plasma maternel peut être demandée en cas de syndrome pseudo-grippal évocateur, de cytolyse hépatique inexpliquée ou de suspicion clinique de primo-infection.

Elle confirme la virémie active mais n’est pas recommandée en dépistage systématique.

En cas d’IgM positives isolées (IgG négatives) : la PCR CMV peut être demandée en première intention pour rechercher une virémie active, idéalement sur le même prélèvement sanguin que la sérologie initiale si le laboratoire en a la possibilité, évitant ainsi un second prélèvement et un délai diagnostique supplémentaire.

Une charge virale maternelle élevée est associée à un risque de transmission fœtale plus important, sans permettre de prédire le pronostic individuel.

e) Rôle du Centre National de Référence (CNR-CMV) :

En cas de profil sérologique ambigu (zone grise de l’avidité, discordance entre laboratoires, résultats difficilement interprétables) : l’envoi du sérum maternel au CNR-CMV (Hôpital Necker, Paris) est vivement recommandé pour confirmation et datation de la primo-infection.

Le Centre National de Référence des Herpèsvirus propose par ailleurs des algorithmes décisionnels CMV disponibles en ligne, utiles en pratique courante pour l’interprétation des profils sérologiques complexes : www.unilim.fr/cnr-herpesvirus/recommandations/recommandations-du-cnr/
(à ne pas confondre avec le CNR-CMV de l’Hôpital Necker, dédié spécifiquement à la datation fine des primo-infections par des techniques d’avidité complémentaires).

3. Retentissement du CMV sur le fœtus et le nouveau-né :

1) Voies de contamination fœtale et néonatale :

– Voie transplacentaire hématogène : principale voie, essentiellement lors de la primo-infection maternelle.

– Voie ascendante : moins fréquente, à partir des voies génitales infectées.

– Contact périnatal : lors du passage à travers les voies génitales infectées au moment de l’accouchement.

– Voie postnatale : par le lait maternel (principal site d’excrétion virale) ; le risque est surtout significatif chez le prématuré

2) Risque fœtal selon la période de contamination :

La primo-infection maternelle est responsable du risque fœtal majeur.

Le risque de transmission materno-fœtale est de 30 à 50 %.

Il est plus important en début de grossesse, la gravité des séquelles est plus marquée lors des infections du 1^er et 2^ème trimestre.

Les réinfections ne semblent pas causer de pathologie fœtale significative dans la majorité des cas, mais des formes symptomatiques ont été décrites.

3) Infection congénitale à CMV : formes cliniques :

Son incidence est de 2 à 3 % des nouveau-nés en France, , dont heureusement seulement une minorité souffrira d’une forme grave.

Parmi les nouveau-nés infectés :

a) Enfants asymptomatiques :

Ces enfants asymptomatiques infectés auront le virus dans leurs urines pendant leurs premières semaines de vie.

Dans ce groupe : le taux de mortalité néonatal consécutif à l’infection par le CMV a été estimé à 6 %.

– Séquelles possibles (dans les 2 ans) :

. Surdité de perception : séquelle la plus fréquente et la plus importante ; l’infection congénitale à CMV est responsable d’un tiers de l’ensemble des surdités de l’enfant. La surdité peut être d’emblée présente ou se dégrader progressivement sur plusieurs années.

. Choriorétinites, déficit visuel.

. Retard psychomoteur, déficit intellectuel.

. Microcéphalie d’apparition secondaire.

– Le meilleur facteur prédictif d’anomalies neuro-développementales chez ces enfants est la présence d’anomalies intracrâniennes sur le scanner cérébral dans le premier mois de vie.

En effet, la présence de telles anomalies de l’imagerie néonatale a été associée à la survenue d’une surdité de perception ou à la détérioration ultérieure de l’état audiométrique.

b) Nouveau-né symptomatique : signes cliniques et biologiques :

10 % des enfants atteints in utero présentent un syndrome de gravité variable (pouvant conduire à une MIU, ou bien à une fœtopathie sévère associant, à des degrés divers, une atteinte encéphalique, oculaire et hépatique.

– Principaux symptômes :

. Hypotrophie (RCIU).

. Pétéchies, purpura thrombopénique.

. Ictère néonatal.

. Hépatosplénomégalie.

. Anomalies neurologiques : microcéphalie, hypotonie, convulsions.

. Anomalies biologiques : hyperbilirubinémie conjuguée, cytolyse hépatique (> 80 UI/L), thrombopénie, hémolyse, hyperprotéinorachie.

– Stigmates d’embryofœtopathie sévère :

. Microcéphalie, hydrocéphalie.

. Calcifications périventriculaires avec atrophie cérébrale.

. Choriorétinite (15 %) pouvant conduire à l’atrophie optique.

. Malformations cardiovasculaires, squelettiques (rares, non spécifiques).

Ceci amène à rechercher systématiquement l’infection à CMV devant un tableau polymalformatif sans étiologie décelée.

Dépistage auditif :
La surdité liée au CMV doit être dépistée systématiquement chez tout enfant infecté (symptomatique ou non), car elle est partiellement responsable des difficultés psychosociales ultérieures et peut bénéficier d’une prise en charge précoce (appareillage, implant cochléaire).
Un suivi audiologique prolongé jusqu’à l’âge scolaire est recommandé.

4) Autres manifestations :

– Le rôle du CMV dans les interruptions de grossesse est suspecté mais non formellement prouvé.

– Les infections périnatales (par voie ascendante ou par le lait) comportent un risque chez le prématuré, avec une symptomatologie peu évocatrice (détresse respiratoire, ictère).

4. Diagnostic prénatal de l’atteinte fœtale :

1) Amniocentèse :

L’amniocentèse est l’examen de référence pour confirmer ou infirmer l’infection fœtale en cas de séroconversion maternelle documentée associée à des signes échographiques suspects.

Conditions de réalisation impératives :
L’amniocentèse doit être réalisée au minimum 6 semaines après la date présumée de contamination maternelle ET après 21 SA révolues.
Ces deux conditions sont nécessaires pour permettre la maturation rénale fœtale et l’excrétion virale suffisante dans le liquide amniotique.
Un prélèvement trop précoce expose à un faux négatif.

L’examen de référence sur liquide amniotique est la PCR CMV quantitative (la culture virale ou « shell vial » est abandonnée).

– Sensibilité de la PCR sur LA : 70 à 90 %.

– Spécificité : proche de 100 %.

– Un résultat négatif sur prélèvement précoce n’exclut pas totalement l’infection fœtale.

– La charge virale sur LA (exprimée en copies / mL) a une valeur pronostique partielle : une charge élevée (> 10³–10⁴ copies/mL selon les centres) est associée à un risque accru de symptômes néonataux, sans valeur prédictive absolue.

Il n’existe actuellement pas de recommandation sur la pratique systématique d’une amniocentèse en cas de séroconversion maternelle sans signe échographique.

La décision est prise en concertation pluridisciplinaire (CPDPN).

2) Prélèvement de sang fœtal (PSF) :

La PSF n’a aucun intérêt dans le diagnostic de l’infection fœtale.

La recherche d’IgM a une très faible sensibilité car certains fœtus ne produisent des IgM que tardivement.

Concernant la détection virale par culture rapide sur sang fœtal, elle n’a une sensibilité que de 16 % seulement. En raison de ces risques (1 à 3 % de pertes fœtales) et des performances diagnostiques bien supérieures de l’amniocentèse, la PSF n’est absolument pas recommandée en tant qu’outil diagnostique d’infection fœtale.

3) Surveillance échographique : Cf chapitre spécial

4) IRM fœtale cérébrale Examen complémentaire essentiel :

L’IRM fœtale cérébrale est recommandée dès lors que l’infection fœtale est confirmée ou fortement suspectée.

Elle est plus sensible que l’échographie pour détecter :

– Anomalies de la gyration (polymicrogyrie, lissencéphalie).

– Lésions de la substance blanche (hypersignaux périventriculaires).

– Calcifications périventriculaires débutantes.

– Ventriculomégalie de faible degré.

– Anomalies du corps calleux.

– Elle est idéalement réalisée après 32 SA (myélinisation en cours), mais peut être utile dès 28 SA en cas de forte suspicion d’atteinte neurologique.

5. Conduite à tenir devant une séroconversion maternelle :

Trois situations cliniques sont possibles, selon les résultats combinés de l’échographie et de la PCR sur liquide amniotique :

Situation 1 : La plus rassurante
Échographie normale ET PCR négative : rassurer la patiente tout en maintenant une surveillance échographique rapprochée (mensuelle) jusqu’à l’accouchement.
Informer des risques résiduels de séquelles neurosensorielles à distance.

Situation 2 : La plus préoccupante
Échographie anormale ET PCR positive : situation grave.
Une interruption médicale de grossesse (IMG) peut être proposée et discutée en CPDPN, selon la nature et la sévérité des anomalies fœtales.
Le pronostic neurodéveloppemental à long terme doit être évalué de façon multidisciplinaire.

Situation 3 : La plus difficile
Échographie normale ET PCR positive : situation de pronostic incertain.
L’évolution en cours de grossesse et en période postnatale est imprévisible.
La surveillance échographique mensuelle et l’IRM fœtale cérébrale sont indiquées.
Il faut rappeler aux parents que 10 % des enfants nés apparemment indemnes développeront des séquelles neurosensorielles avant l’âge de 2 ans.

Se souvenir que même en cas d’échographie normale, la naissance d’un enfant infecté n’exclut pas la survenue ultérieure de séquelles auditives ou neuro-développementales, ce qui impose une information claire et un suivi pédiatrique structuré.

6. Traitement :

1) Traitement antiviral pendant la grossesse :

Pendant de nombreuses années, aucun traitement n’était disponible pour prévenir la transmission materno-fœtale.

Des données récentes ont modifié partiellement cette situation.

Valaciclovir : données 2020 (Leruez-Ville et al., NEJM).
Un essai randomisé publié dans le New England Journal of Medicine en 2020 a évalué le valaciclovir  (VALTREX®, 8 g/j en 4 prises) chez des femmes présentant une primo-infection CMV avérée avant 14 SA, avec fœtus non encore évalués ou infection fœtale non encore confirmée.
Les résultats montrent une réduction significative du taux d’infection congénitale dans le groupe traité (11,1 % vs 29,0 %).

Ce traitement peut être discuté en cas de primo-infection documentée au 1^er trimestre, dans le cadre d’une concertation spécialisée (CPDPN).

Il n’a pas d’AMM dans cette indication et doit être prescrit en accord avec la patiente après information éclairée.

Le ganciclovir et son prodrogue le valganciclovir sont contre-indiqués pendant la grossesse en raison de leur potentiel tératogène et mutagène (données animales).

2) Traitement du nouveau-né symptomatique :

Le valganciclovir oral (VALCYTE ®, 16 mg/kg × 2/j pendant 6 mois) est recommandé chez le nouveau-né symptomatique avec atteinte du système nerveux central. L’essai CASG 112 (NEJM, 2015) a démontré :

– Réduction de la progression de la surdité et amélioration des seuils audiométriques.

– Amélioration des performances neuro-développementales à long terme.

Le traitement du nouveau-né asymptomatique n’est pas recommandé en routine, mais peut être discuté au cas par cas (charge virale urinaire élevée, anomalies d’imagerie intracrânienne).

7. Prévention :

1) Absence de vaccin disponible :

Il n’existe actuellement aucun vaccin anti-CMV homologué.

Des vaccins à ARNm sont en cours d’évaluation clinique en phase II/III. Ces perspectives sont prometteuses mais aucun n’est disponible à ce jour.

2) Dépistage sérologique :

a) Dépistage ciblé :

– La sérologie CMV en début de grossesse est vivement conseillée dans les situations suivantes :

. contexte infectieux évocateur (syndrome pseudo-grippal ou mononucléosique),

. exposition professionnelle aux enfants de moins de 4 ans (crèches, PMI, pédiatrie, assistantes maternelles, institutrices),

. découverte échographique d’anomalies évocatrices d’infection fœtale (RCIU, hyperéchogénicité intestinale, ventriculomégalie, calcifications intracrâniennes),

. ou statut sérologique inconnu.

b) Conduite pratique :

– Séronégative (IgG -, IgM -) : mesures hygiéno-diététiques immédiates, surveillance sérologique mensuelle si risque professionnel ou personnel.

– Séronégative avec séroconversion : prise en charge spécialisée (Cf. plus haut : séroconversion) ; bilan fœtal ; information en CPDPN.

– Immunisée ancienne (IgG +, avidité élevée, IgM -) : rassurant ; pas de surveillance fœtale systématique.

– Profil ambigu (IgM +, avidité faible ou intermédiaire) : avis du CNR-CMV (Hôpital Necker, Paris).

3) Mesures hygiéno-diététiques : femmes séronégatives

Ces mesures constituent la seule prévention efficace validée à ce jour.

Elles doivent être expliquées et remises par écrit à toute femme enceinte séronégative.

– Lavage des mains soigneux et répété, notamment après chaque change, contact avec les sécrétions d’un enfant, manipulation de couches.

– Ne pas embrasser un jeune enfant sur la bouche ou près des yeux.

– Éviter tout contact avec les sécrétions buccales, nasales, lacrymales et les urines d’un enfant en bas âge.

– Utiliser des couverts séparés ; ne pas goûter les repas ou biberons de l’enfant.

– Laver le pot à l’eau chaude ou avec un désinfectant, idéalement avec des gants.

– Pour tester la température d’un biberon : déposer une goutte sur le poignet, jamais avec la bouche.

Population particulièrement à risque :
– Puéricultrices, auxiliaires de puériculture, assistantes maternelles.
– Personnel de crèche, pouponnière, PMI.
– Institutrices, enseignantes en maternelle.
– Infirmières et soignantes en pédiatrie ou en gériatrie (excrétion urinaire du CMV chez le sujet âgé).
– Toute femme ayant un enfant en bas âge à la maison.

4) Éviction professionnelle :

En cas de cas prouvé de CMV sur le lieu de travail : une éviction temporaire au 1^er trimestre peut être proposée à la femme enceinte séronégative exposée.

Cette décision est prise en concertation avec le médecin du travail.

5) Hyperimmunoglobulines anti-CMV (HIG-CMV) :

Des immunoglobulines spécifiques anti-CMV ont été évaluées dans un objectif de prévention de la transmission materno-fœtale et de traitement de l’infection fœtale avérée.

L’essai CHIP (NEJM, 2014) a donné des résultats négatifs sur le critère principal.

Les données actuelles ne permettent pas de recommander leur utilisation en pratique courante.

Des essais complémentaires sont en cours.

8. Information destinée aux patientes séronégatives :