L’axe HHO est une entité physiologique qui permet chez la femme la réalisation d’une activité cyclique au niveau de l’ovaire.

De cette activité cyclique (encore dénommée cycle menstruel) dépendent 2 fonctions ovariennes :

– l’une exocrine : ovulation proprement dite,

– l’autre endocrine : la sécrétion des stéroïdes sexuels.

Ces fonctions ovariennes sont sous le contrôle direct des gonadotrophines hypophysaires, elles-mêmes sous la dépendance de l’hypothalamus par l’intermédiaire d’une neurohormone : le releasing factor.

– l’axe HH est lui-même régulé par de nombreuses afférences endocriniennes et neurologiques.

Nous allons étudier la régulation du cycle menstruel à ses différents niveaux : hypothalamo-hypophysaire et ovarienne.

1. Cycle menstruel au niveau ovarien :

1) Du point de vue morphologique et histologique :

On décrit 3 phases dans le cycle ovarien :

a) Phase folliculaire :

A chaque cycle, un follicule est choisi pour former le follicule de DE GRAAF.

Schématiquement, les différentes étapes de la maturation folliculaire sont les suivantes :

– le follicule primordial est constitué d’une volumineuse cellule centrale arrondie : l’ovocyte, entouré d’une assise de cellules épithéliales. Sa croissance est marquée :

. par l’augmentation du volume de l’ovocyte,

. et par une multiplication des cellules qui l’entourent.

L’ovocyte va progressivement devenir excentrique, refoulé par une cavité remplie de liquide (antrum).

Les cellules folliculaires se multiplient formant une assise pluristratifiée (granulosa) qui s’épaissit considérablement au niveau de l’ovocyte (cumulus proliger).

La granulosa alors avasculaire durant cette phase folliculaire est séparée par la membrane de SLAVJANSKY du tissu conjonctif environnant.

Ce tissu conjonctif se différencie en :

– thèque interne : grandes cellules ayant l’aspect d’un épithélium glandulaire,

– thèque externe : enveloppe fibreuse conjonctive (avec ses cellules fusiformes).

Ainsi, en 10 à 14 jours est constitué un follicule de DE GRAAF atteignant 10 à 20 mm de diamètre et faisant saillie à la surface de l’ovaire.

b) Ovulation : (ou rupture du follicule de DE GRAAF) :

Le follicule se rompt en un point nommé stigma à la suite d’une réaction enzymatique non encore élucidée.

L’ovocyte est expulsé et capté par les franges tubaires : il est alors entouré de la corona radiata et des cellules de la granulosa.

c) Phase lutéale :

C’est la phase de formation du CJ. La rupture de la membrane basale (de Slavjansky) permet aux vaisseaux de la thèque interne de traverser cette membrane et de vasculariser la granulosa qui est alors lutéinisée et devient un CJ à fonction endocrine.

S’il n’y a pas de fécondation, le CJ ne subsiste que 12 à 14 jours, dégénère ensuite pour former un corps albicans.

2) Stéroïdogenèse ovarienne :

– La thèque interne : utilise les androgènes (surtout testostérone) pour former l’estradiol.

La thèque interne produit en outre, de petites quantités de 17a OH progestérone et d’androstènedione.

– La granulosa seule (en phase lutéale) a la possibilité de synthétiser de la progestérone. Elle peut produire aussi toujours en phase lutéale, des œstrogènes à partir des androgènes fabriqués par la thèque interne.

– Le stroma cortical : synthétise de l’androstènedione et une petite quantité de testostérone.

3) Régulation de l’activité cyclique ovarienne :

Cette dernière est en fait contrôlée par 2 systèmes de régulation :

– un contrôle long : HHO (LH-RH à gonadotrophines à E puis E + P).

– un contrôle court appelé régulation intra-gonadique.

Nous avons dit tout à l’heure qu’un seul follicule arrivait à maturation complète, c’est-à-dire au stade de follicule de DE GRAAF.

En fait, au début du cycle sous l’influence de FSH 500 follicules préantraux se développent pour aboutir au 8ème-10ème jour du cycle au stade de follicules antraux, et c’est pendant cette période que se développent les cellules de la granulosa.

Pourquoi alors tous ces follicules n’arrivent pas à maturation complète ? C’est qu’il existe des facteurs inhibant cette maturation (facteurs produits par l’ovaire même).

– Un premier facteur appelé “ovocyte maturation inhibitor” (OMI) est sécrété par les cellules de la granulosa.

– Un autre facteur intervient : c’est le FSH “receptor binding inhibitor” (FSH-RBI) qui empêche FSH de se fixer sur ses récepteurs.

Le FSH-RBI intervient dans le phénomène de l’atrésie de ces follicules.

Ces 2 facteurs sont présents dans le liquide folliculaire.

– Un 3ème facteur intervient dans cette inhibition : c’est l’inhibine sécrétée par les cellules de la granulosa. L’action de l’inhibine est double :

. elle freine le LH-RH hypothalamique nécessaire à la sécrétion de FSH et LH hypophysaires,

. elle agit également au niveau de la granulosa.

En ce qui concerne la lyse du CJ au bout de 14 jours, on a incriminé les PgF2α d’origine ovarienne mais elles ne semblent pas intervenir chez le femme dans la lutéolyse alors qu’elles interviennent certainement dans ce phénomène chez d’autres espèces animales.

Chez la femme, on met plutôt en cause actuellement pour la lyse du CJ un autre facteur : le LH-RBI fabriqué par le CJ lui-même en l’absence de fécondation. Le LH-RBI empêche la fixation de LH sur les cellules thécales et celles de la granulosa.

Avec tous ces facteurs inhibiteurs de la maturation (OMI, FSH-RBI, inhibine) comment un follicule seul échapperait-il à l’atrésie et arriverait à maturation ? Ce phénomène n’est pas expliqué actuellement.

2. Commande HH du fonctionnement ovarien au cours du cycle menstruel :

Il s’agit du contrôle long de l’activité ovarienne que nous avons déjà évoqué.

L’hypophyse sécrète 2 gonadotrophines qui agissent directement sur l’ovaire en stimulant la croissance folliculaire d’une part et la biogénèse stéroïdienne d’autre part. Ce sont les hormones folliculo-stimulante (FSH) et lutéo-stimulante (LH).

1) LH :

Nature et origine : LH est une glycoprotéine de PM 26000. Elle est composée de 2 sous-unités : une chaine à très proche dans sa composition de la chaîne a de la FSH et une chaîne b spécifique qui est voisine de la β-HCG.

L’activité hormonale est liée à la combinaison des 2 chaînes.

LH est comme FSH sécrétée par des cellules antéhypophysaires.

 Taux plasmatiques de LH et variations au cours du cycle menstruel : LH est actuellement dosée par méthode radio-immunologique. Le taux plasmatique évolue en 3 phases :

– phase folliculaire : taux stable légèrement croissant,

– pic préovulatoire : la décharge de LH qui précède l’ovulation atteint 3 à 5 fois le taux basal de la phase folliculaire. Il dure 20 à 40 heures. L’ovulation survient 12 à 24 h après le début du pic de LH.

– phase lutéale : LH revient à un niveau basal analogue ou légèrement inférieur à celui de la phase folliculaire. Le taux chute 2 à 3 jours avant la survenue de la menstruation.

 Métabolisme et élimination : LH se répartit dans l’organisme en 2 compartiments de diffusion : plasmatique et extra-plasmatique (ovarien). LH est éliminée en grande partie dans les urines.

Action de LH sur l’ovaire : LH a une action sur la ponte ovulaire et sur la stéroïdogenèse ovarienne :

– sur la ponte ovulaire : le pic préovulatoire de LH entraîne :

. l’achèvement de la mitose réductionnelle de l’ovocyte,

. l’accroissement de volume folliculaire,

. la rupture du follicule.

Mais LH ne joue aucun rôle direct dans le développement du follicule avant l’ovulation.

Pour que l’action de LH puisse s’exercer, il est nécessaire que l’action morphogène de FSH ait préparé le follicule.

D’autre part, c’est le rapport FSH/LH qui joue le rôle prédominant dans l’évolution du follicule. Ainsi, la maturation du follicule nécessite un rapport FSH/LH compris entre 0,5 et 1 et l’ovulation un rapport compris entre 0,2 et 0,3.

– action de LH sur la stéroïdogenèse ovarienne : la LH stimule la stéroïdogenèse :

. de la thèque interne du follicule pour la formation de l’estradiol surtout,

. du CJ : formation de la progestérone par les cellules de la granulosa, formation de la 17-OH-progestérone et d’estrogènes par les cellules de la thèque lutéinisée,

. LH stimule également mais à un degré moindre les cellules du stroma ovarien pour la synthèse d’androgènes expliquant l’hyperandrogénie des ovaires polykystiques en raison d’une sécrétion tonique permanente de LH.

2) FSH :

Nature et origine : FSH est une glycoprotéine de PM 30000.

Comme LH, elle est formée de 2 sous-unités : α-FSH (proche de α-LH) et β-FSH spécifique.

La réunion des 2 sous-unités est nécessaire à l’action biologique.

Elle est sécrétée au niveau de l’antéhypophyse par les mêmes cellules que LH.

Taux plasmatiques et variations au cours du cycle menstruel : FSH peut être dosée par méthode radio-immunologique tant au niveau du plasma qu’au niveau des urines.

Les taux plasmatiques évoluent en 3 phases :

– phase folliculaire : FSH croît pendant le tout début de la phase folliculaire, passe par un plateau entre le 8ème et le 12ème jour qui précèdent l’ovulation puis décroît légèrement.

– un pic ovulatoire : contemporain de celui de LH, doublant de taux par rapport à la phase folliculaire.

– en phase lutéale : le taux plasmatique décroît lentement.

Le taux de FSH réascentionne 2 à 3 jours avant la survenue des règles et poursuit durant celles-ci.

Métabolisme et élimination de FSH : FSH se répartit comme LH en 2 compartiments de diffusion plasmatique et extra-plasmatique. Elle est en majorité métabolisée au niveau des tissus cibles. 25 à 30 % seulement de FSH (injectée) se retrouve dans les urines.

Action physiologique de FSH : FSH a un rôle essentiellement morphogène : elle provoque une croissance et une multiplication des cellules du follicule et surtout des cellules granuleuses. Elle est indispensable à la maturation folliculaire.

Le pic de FSH au milieu du cycle ne joue pas de rôle dans le déclenchement de l’ovulation mais permet l’achèvement de la maturation folliculaire.

Ce sont les variations, comme nous l’avons vu, du rapport FSH/LH qui influent sur le développement du follicule et l’ovulation.

3) Inter-relations avec les autres hormones hypophysaires :

Tout dérèglement endocrinien, toute anomalie de sécrétion des hormones hypophysaires ACTH, TSH, GH peuvent entraîner des modifications de sécrétion de FSH et LH et donc des troubles du cycle.

Mais il est une hormone antéhypophysaire qui mérite une place particulière : c’est la PROLACTINE, qui ne semble pas agir au cours du cycle menstruel normal chez la femme.

En effet, elle est inhibée par un facteur : le PIF, assimilé par certains à la dopamine.

Chez certains animaux, la PRL a un rôle lutéotrope assurant en partie le maintien du CJ.

Chez la femme, elle n’a d’action physiologique qu’au cours de la grossesse et de l’allaitement.

Mais en pathologie, on connaît actuellement le rôle de l’hyperprolactinémie qui provoque une insuffisance ovarienne se manifestant par le fameux syndrome aménorrhée-galactorrhée ou par une dysovulation.

L’hypersécrétion de PRL peut être due à un hyperfonctionnement hypophysaire, à un adénome ou à l’action de certains médicaments.

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Le cycle reproductif de la femme est déterminé par le fonctionnement harmonieux de l’axe HHO.

L’étage supérieur de l’axe est constitué par 2 formations neuro-endocriniennes, étroitement liées sur le plan anatomique et fonctionnel : l’hypothalamus et l’hypophyse.

– L’hypothalamus contrôle la sécrétion de l’hypophyse gonadotrope par la sécrétion pulsatile de LHRH,

– L’hypophyse traduit le signal neuro-hormonal en signal hormonal, par l’élaboration et la sécrétion dans la circulation sanguine de 2 hormones gonadotropes : FSH et LH.

Ces gonadotrophines déterminent la sécrétion des stéroïdes ovariens et l’ovulation.

Les stéroïdes sexuels (estrogènes et progestérone) exercent à leur tour un rétrocontrôle sur l’activité basale et cyclique de l’hypothalamus et l’hypophyse.

1. Actions biologiques des gonadotrophines :

FSH et LH stimulent la maturation des gonades et contrôlent la gamétogenèse et la stéroïdogenèse.

Elles se lient à des récepteurs membranaires au niveau des cellules cibles de l’ovaire.

1) FSH :

Hormone assurant la maturation folliculaire et la croissance de l’ovule ; elle agit exclusivement sur les cellules de la granulosa : elle est responsable de l’évolution du follicule jusqu’au stade de follicule de DE GRAAF, agissant en synergie avec l’estradiol (E2).

– FSH augmente la production de E2, en stimulant la synthèse d’enzymes d’aromatisation (conversion androgènes à estrogènes).

– FSH et E2 pendant la phase folliculaire se potentialisent, stimulent les divisions cellules de la granulosa et préparent l’ovulation (augmentent le nombre de récepteurs de LH dans ces cellules).

2) LH :

Les récepteurs sont présents dans les cellules de la thèque, les cellules interstitielles, les cellules lutéales et à des degrés divers dans les cellules de la granulosa (où ils se développent sous l’effet de FSH).

LH agit sur ces cellules endocrines en stimulant la biosynthèse et la sécrétion d’ : E, P, A.

La décharge préovulatoire de LH entraîne la maturation de l’ovocyte et le déblocage de la méiose ovocytaire (arrêtée au stade fœtal), et se produit sous l’effet du rétrocontrôle (+) d’E2.

Alors que FSH en présence d’E2 augmente le nombre de ces propres récepteurs, puis les récepteurs de LH, LH provoque une baisse de récepteurs de FSH, LH et E2 au moment de la lutéinisation.                                                               

Nb : PROLACTINE (antéhypophyse) : elle joue essentiellement un rôle physiologique dans la lactation.

Ses effets stimulants sur la mammogenèse et la lactogenèse sont bien connus.

La PRL, si elle ne modifie pas significativement les taux basaux de FSH et LH agirait en cas de sécrétion excessive par BLOCAGE DU PIC OVULATOIRE DE LH ⇒ Syndrome de dysovulation (avec insuffisance lutéale) ou anovulation (avec lutéines).

3) Fonctionnement de l’axe HHO :

Le système HHO est constitué de 3 éléments :

– Le complexe SNC-hypothalamus : site des décharges cycliques de LHRH,

– L’hypophyse gonadotrope dépendant des stimulations hypothalamiques et du feed-back des stéroïdes ovariens,

– Les ovaires, organe de fonctionnement cyclique contenant 2 structures morphologiques et fonctionnelles différentes (follicules et CJ), chacune de durée de vie limitée à 14 jours environ.

Ces 3 éléments sont étroitement liés et forment une unité fonctionnelle.

Les événements essentiels de l’activité cyclique de ce système peuvent être résumés de la façon suivante :

– LHRH est libérée par le noyau arqué toutes les heures sans interruption et transportée par la circulation portale aux cellules gonadotropes antéhypophysaires.

– les cellules gonadotropes répondent à cette stimulation pulsatile permanente par la sécrétion pulsatile permanente de FSH et LH.

– LE FOLLICULE IMMATURE répond aux stimulations gonadotropes non interrompues et prolongées par une / de la sécrétion de l’estradiol qui atteint son maximum la veille du milieu du cycle.

Cette maturation du follicule s’étend sur 14 jours environ.

– L’amplitude des décharges de gonadotrophines en réponse des pulsations de LHRH est modulée par E2 qui exerce un effet de feed-back (-) sur l’hypophyse.

Au moment où l’estradiol dépasse un seuil de 150 pg/ml pendant » 36 h, le feed-back (-) des estrogènes est interrompu.

IL SE PRODUIT ALORS UNE DECHARGE PRE-OVULATOIRE DE GONADOTROPHINES SOUS L’EFFET D’UN FEED-BACK (+) DES CONCENTRATIONS ELEVEES D’ESTRADIOL.

– Après cette décharge préovulatoire, les gonadotrophines rétablissent leur sécrétion de base.

– LE FOLLICULE DE DE GRAAF répond aux stimulations des gonadotrophines par une complète maturation, suivie de la rupture folliculaire, formation du CJ et sécrétion de progestérone.

La durée du CJ est de 14 jours environ.

– Pendant la phase lutéale, les taux circulants des gonadotrophines ressemblent à ceux observés en phase folliculaire.

– La progestérone sécrétée par le CJ inhibe le développement folliculaire.

– Avec l’apparition de la lutéolyse, le blocage progestéronique est levé : un nouveau follicule se développe et le cycle se répète.

Ainsi, la durée d’un cycle paraît déterminée par la durée du développement folliculaire et du CJ, en réponse à la sécrétion basale des gonadotrophines et de LHRH.

La sécrétion pulsatile de LHRH est profondément influencée en condition physiologique par les stimuli des centres nerveux, plus haut situés, aussi bien que par les variations des sécrétions hormonales.

3. Exploration hormonale de l’axe HHO :

Si les dosages hormonaux ont permis de grands progrès de l’exploration gynécologique, il ne faut cependant pas méconnaître le rôle toujours essentiel de l’exploration clinique : interrogatoire, examen clinique général et gynécologique, courbe thermique, étude de la glaire cervicale, frottis vaginaux, enfin la biopsie d’endomètre.

1) Dosages statiques :

a) Dosage des gonadotrophines :

Les dosages de base de FSH, LH et PRL sont intéressants en cas de troubles importants du cycle. Ils doivent être réalisés en début de cycle ou après un test aux progestatifs en cas d’aménorrhée.

Ils peuvent être actuellement dosées par méthode radio-immunologique (sang, urines).

Cycle de FSH :

Au cours du cycle menstruel normal, FSH est un peu plus élevée en première partie du cycle que dans la deuxième, avec un pic au moment du décalage thermique. En effet :

– phase folliculaire : elle croît lors du tout début, passe par un plateau entre le 8ème-12ème j qui précédent l’ovulation, puis décroît légèrement,

– pic ovulatoire : contemporain de celui de LH, mais moins important, son taux est multiplié par 4,

– phase lutéale : taux diminué par rapport à celui de la phase folliculaire, minimum au jour +10 après le pic de LH, puis réascension avant le début du prochain cycle.

Cycle de LH :

LH a un taux bas en phase folliculaire et lutéale, et présente un pic extrêmement marqué, 24 ou 48 h (≈ 36 h) avant l’ovulation.

Les dosages rapides de LH semblent avoir un avenir certain, tout particulièrement les tests domestiques ou “home-tests”.

Ils dépistent la montée urinaire de LH et se positivent avec un taux de LH > 50 mUI/ml.

Ils sont intéressants dans la surveillance des stimulations pour FIV et la programmation des inséminations artificielles.

Les gonadotrophines sont :

– augmentées en cas d’insuffisance ovarienne primitive et chez les femmes ménopausées,

Prolactine (PRL) : Cf chapitre spécial  

b) Dosage des stéroïdes sexuels :

Œstrogènes : dans le plasma, on peut doser l’estradiol (E2) et l’estrone (E1).

Dans les urines, se dosent les phénostéroïdes en bloc mais ils sont mal corrélés avec les dosages plasmatiques.

Le taux d’E2 est bas en début de phase folliculaire, puis s’élève progressivement en un pic 24 h avant le pic des stimulines hypophysaires. Après ce pic, le taux d’estradiol rechute puis présente une 2ème ascension plus courte et plus étalée en phase lutéale.

Le taux d’E1 présente une courbe parallèle mais plus basse qu’E2.

L’estradiol influence la sécrétion de la glaire cervicale, l’ouverture du col utérin et la croissance de l’endomètre.

Progestérone : elle provient essentiellement de l’ovaire actif en phase lutéale, de sorte que son dosage permet dans une certaine mesure d’apprécier l’activité fonctionnelle du CJ (index lutéal : moyenne de la somme des 3ème, 6ème et 9ème jour).

Nb : La lutéinisation commence peu avant l’ovulation (pic préovulatoire de la P).

La progestérone apparaît en faible quantité en même temps que LH commence à s’élever.

On peut admettre que des taux de 3 ng/ml traduisent la présence d’un CJ.

Un dosage isolé > 10 ng/ml, traduit une sécrétion lutéale apparemment satisfaisante.

Un index lutéal de 15 ng/ml semble préférable et doit être considéré comme le témoin d’une sécrétion progestéronique adéquate.

Il chute dès la régression du CJ en l’absence de fécondation.

La sécrétion de progestérone entraîne une élévation thermique (d’≈ 0,5°), ainsi qu’une maturation de l’endomètre.

Androgènes :

Chez la femme, il existe 4 androgènes circulants prédominants : la testostérone, la dihydrotestostérone (DHT), la déhydroépiandrostérone (DHA) et son sulfate (S-DHA).

– La testostérone plasmatique provient à 70 % de la conversion périphérique du D4-androstènedione.

Elle se transforme par 5 a-réduction en DHT qui stimule la pilosité.

– La D4-androstènedione provient de la surrénale et de l’ovaire.

Son action androgénique est faible.

Elle se convertit en testostérone au niveau des tissus cibles.

– Le S-DHA provient de la surrénale (95 %), les 5 % restants provenant des ovaires.

Les androgènes peuvent être dosés dans le plasma, les urines (17 céto-stéroïdes) et la salive.

Les dosages des 17-cétost. urinaires ont perdu de leur intérêt car la testostérone et la DHT n’en représentent que 1 %.

2) Epreuves dynamiques :

a) Test au Clomifène (stimulation de l’hypothalamus) :

Le Clomid ® est un produit de synthèse qui agit au niveau de l’hypothalamus comme un anti-estrogène, agissant en compétition avec l’estradiol : au niveau des sites récepteurs, il supprime le rétrocontrôle (-) des estrogènes et entraîne la libération de FSH et LH.

Il est utilisé à la dose de 2 cp pendant 5 jours.

L’épreuve est standardisée pour l’exploration des aménorrhées et spanioménorrhées ; c’est autant une épreuve fonctionnelle qu’un traitement des stérilités par anovulation, dysovulation (“CJ inadéquat”), phase lutéale courte.

Cette épreuve peut être réalisée en ambulatoire sous surveillance médicale clinique et en contrôlant la courbe thermique.

b) Test au LHRH (stimulation de l’hypophyse) : il apprécie l’activité fonctionnelle de l’unité HH.

Injecter 100 µg IV de LHRH et mesurer la réponse hypophysaire en FSH et LH (que l’on dose toutes les 15 mn, pendant 4 h). En fait, son utilité pratique est actuellement remise en question car :

– l’absence de réponse de FSH et LH à la LHRH ne permet pas de situer de façon précise le niveau de l’atteinte hypophysaire ou hypothalamique, ni sa gravité,

– de même, une réponse excessive ne traduit pas toujours la réalité d’une dystrophie ovarienne macropolykystique.

c) Test à l’HCG (stimulation de l’ovaire) :

Il se fait en phase lutéale, pour apprécier la valeur fonctionnelle du CJ.

d) Test de stimulation à la TRH :

Pour différencier le caractère fonctionnel ou organique d’une hyperPRL : ce test consiste à injecter 200 µg IV de TRH et à surveiller le taux de PRL toutes les 15 mn pendant 2 h. On observe chez le sujet normal un pic entre la 15è et la 30è mn, qui peut atteindre ou dépasser le double de la valeur basale.

En cas de prolactinome, la réponse est NEGATIVE.

A l’inverse, une réponse (+) permet d’exclure une étiologie tumorale (⇒ hyperPRL fonctionnelle).

  • Exploration de la fonction hypothalamo-hypophysaire
  • Exploration de la fonction ovarienne
  • Exploration de la fonction androgénique
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