Maladie trophoblastique : traitement

1. Méthodes thérapeutiques :

1) Traitements médicaux : chimiothérapie

La chimiothérapie comporte des risques d’immunodépression et de résistance, et son choix dépend du score pronostique OMS/FIGO de la néoplasie trophoblastique gestationnelle (NTG).

– Méthotrexate (MTX) : antagoniste de l’acide folique, bloquant la synthèse de l’ADN. Contre-indiqué en cas d’insuffisance rénale ou hépatique en raison d’un risque de toxicité majeur. Son antidote est l’acide folinique, administré par voie intraveineuse ou orale selon le protocole.

– Actinomycine D (DAC) : substance antibiotique isolée d’un streptomyces, agissant par formation d’un complexe avec l’ADN et blocage de la synthèse protéique. Elle peut être utilisée en cas d’insuffisance rénale ou hépatique modérée, mais sa réponse thérapeutique est généralement moins rapide que celle du méthotrexate. Les cas résistants au méthotrexate peuvent entrer en rémission sous actinomycine D, et inversement. Les effets secondaires et la surveillance sont comparables à ceux du méthotrexate.

– Etoposide, cyclophosphamide et vincristine : composants du protocole EMA-CO, utilisé dans les formes à haut risque (voir plus bas).

2) Traitements chirurgicaux :

a) Chirurgie d’urgence :

– Hystérotomie, suivie ou non d’hystérectomie, en cas d’hémorragie importante et incontrôlable lors de l’évacuation d’une môle.

– Hémostase chirurgicale sur une métastase vaginale en voie de nécrose.

– Hystérectomie en cas de perforation utérine survenant lors d’une môle invasive ou d’un choriocarcinome.

b) Chirurgie élective :

– Hystérectomie : en réduisant la masse tumorale, elle peut améliorer l’efficacité de la chimiothérapie. Elle n’est licite que dans les conditions suivantes : preuve clinique, histologique ou échographique/IRM d’une tumeur intra-utérine ; absence de métastase à distance ; patiente approchant de la ménopause ou ne désirant plus d’enfant.

– Elle devient nécessaire lorsque la chimiothérapie n’a pas permis d’éliminer les lésions utérines, en l’absence de preuve de maladie trophoblastique extra-utérine résiduelle.

– Dans une proportion notable des formes disséminées, aucun foyer résiduel n’est retrouvé dans l’utérus ; le bilan d’imagerie (échographie pelvienne endovaginale avec Doppler couleur, complétée si besoin par une IRM pelvienne) doit donc précéder toute décision chirurgicale, plutôt que l’artériographie pelvienne historiquement utilisée.

– Autres interventions : les métastases isolées (pulmonaires, hépatiques, cérébrales) peuvent faire l’objet d’une exérèse limitée lorsque la chimiothérapie ne suffit pas à les faire disparaître.

3) Radiothérapie :

La sensibilité du choriocarcinome à la radiothérapie est faible.

Elle garde un intérêt principalement dans la prise en charge des localisations cérébrales, en association à la chimiothérapie.

2. Indications et choix thérapeutiques :

1) Score pronostique et décision thérapeutique :

La décision thérapeutique repose sur le score pronostique OMS/FIGO, calculé à partir de l’âge, du type de grossesse causale, de l’intervalle depuis la grossesse index, du taux d’hCG initial, de la taille tumorale, des sites et du nombre de métastases, et de la notion d’échec d’une chimiothérapie antérieure.

– Score inférieur ou égal à 6 : NTG à bas risque.

– Score supérieur ou égal à 7 : NTG à haut risque.

2) Surveillance de l’hCG et diagnostic de NTG post-môlaire :

Le diagnostic de NTG post-môlaire repose sur des critères précis de cinétique de l’hCG :

– stagnation du taux sur au moins trois dosages consécutifs répartis sur deux semaines, ou

– réascension du taux sur au moins deux dosages consécutifs répartis sur une semaine, ou

– persistance d’un taux détectable au-delà de six mois après l’évacuation môlaire, ou

– confirmation histologique d’un choriocarcinome.

La chimiothérapie systématique après évacuation môlaire, sans critère biologique de NTG, est abandonnée. La chimiothérapie n’est indiquée que devant un diagnostic confirmé de NTG selon les critères ci-dessus.

3) Protocoles thérapeutiques :

a) NTG à bas risque (score OMS/FIGO ≤ 6) :

– Monochimiothérapie de première intention par méthotrexate, selon un protocole associant acide folinique (schéma type Charing Cross en J1-J8, ou schéma en 5 jours selon les centres), en l’absence d’insuffisance rénale.

– En cas d’insuffisance rénale, de contre-indication au méthotrexate, ou de résistance à celui-ci, relais par actinomycine D.

– Le traitement est poursuivi jusqu’à négativation confirmée de l’hCG, avec généralement une ou plusieurs cures de consolidation après le premier dosage négatif.

b) NTG à haut risque (score OMS/FIGO ≥ 7) :

– Polychimiothérapie selon le protocole EMA-CO (étoposide, méthotrexate, actinomycine D, cyclophosphamide, vincristine), administré en cures répétées toutes les deux semaines selon la tolérance.

– Le traitement est poursuivi au-delà de la négativation de l’hCG, par plusieurs cures de consolidation, selon les protocoles du centre de référence.

c) Formes résistantes ou réfractaires :

– En cas d’échec ou de résistance à l’EMA-CO, un changement de protocole est indiqué : protocoles de rattrapage à base de platine (EMA-EP, TP/TE notamment).

– Dans les formes chimiorésistantes après plusieurs lignes, l’immunothérapie par inhibiteur de checkpoint (pembrolizumab) constitue une option thérapeutique plus récente, réservée aux centres experts.

– Devant une lésion résiduelle unique après échec de la chimiothérapie, une exérèse chirurgicale est à privilégier chaque fois qu’elle est possible :

. localisation utérine : hystérectomie totale interannexielle, associée à une chimiothérapie complémentaire de sécurité ;

. métastase pulmonaire isolée : exérèse la plus limitée possible, associée à la poursuite de la chimiothérapie ;

. métastase cérébrale : exérèse chirurgicale si possible ; à défaut, association d’une irradiation cérébrale, d’un méthotrexate à haute dose par voie intraveineuse (les protocoles actuels privilégiant cette voie par rapport à l’administration intrarachidienne isolée), et d’une chimiothérapie générale poursuivie plusieurs cures après disparition de tous les signes de localisation.

4) Résultats thérapeutiques :

Le pronostic des NTG a été transformé par les protocoles actuels, avec un taux de guérison très élevé, y compris dans les formes à haut risque et métastatiques. Les situations d’échec restent rares et concernent principalement les formes chimiorésistantes après plusieurs lignes de traitement, ou les toxicités sévères liées à la chimiothérapie.

5) Avenir obstétrical après grossesse môlaire :

– Délai avant une nouvelle grossesse : une contraception efficace est recommandée pendant toute la durée de la surveillance de l’hCG. Le délai avant d’autoriser une nouvelle grossesse doit être discuté au cas par cas avec le centre de référence, en fonction des modalités d’obtention de la rémission (spontanée ou après chimiothérapie) et des recommandations en vigueur.

– Fertilité après grossesse môlaire : elle est globalement peu altérée. Les curetages itératifs intempestifs exposent à un risque infectieux et de synéchies, qu’il convient de limiter en privilégiant l’aspiration complétée d’un curetage doux. Le méthotrexate et l’actinomycine D, aux doses utilisées dans cette indication, n’ont pas de retentissement ovarien démontré significatif.

– Surveillance des grossesses ultérieures : le risque principal est celui d’une grossesse môlaire itérative, d’autant plus élevé que la première grossesse môlaire est survenue à un âge jeune. Une échographie de datation précoce est recommandée pour confirmer le caractère normal de la grossesse. Toute fausse couche survenant après un antécédent de grossesse môlaire doit faire l’objet d’un examen anatomopathologique.

– Aucune pathologie gravidique spécifique ni risque tératogène particulier n’a été établi chez les patientes ayant reçu une chimiothérapie pour NTG, en dehors du suivi rapproché recommandé pendant la grossesse suivante.

3. Conclusion :

Les méthodes diagnostiques et thérapeutiques actuelles, fondées sur le score pronostique OMS/FIGO et les protocoles de chimiothérapie validés, ont transformé le pronostic des néoplasies trophoblastiques gestationnelles, autorisant dans la grande majorité des cas une guérison complète, y compris au stade métastatique, avec conservation de la fonction de reproduction.

La prise en charge doit être coordonnée avec un centre de référence des maladies trophoblastiques.