Ménopause précoce

1. Définition :

La ménopause précoce (early menopause selon la terminologie internationale) désigne la survenue d’une ménopause naturelle entre 40 et 44 ans inclus, c’est-à-dire après le seuil définissant l’IOP (40 ans) mais avant l’âge habituel de la ménopause (45-55 ans, avec une moyenne à 50-51 ans).

Il s’agit d’un épuisement folliculaire survenant plus tôt que la moyenne.

Elle concerne environ 5 % des femmes.

Bien qu’elle soit souvent physiologique (idiopathique), elle s’inscrit dans un continuum physiopathologique avec l’Insuffisance Ovarienne Prématurée (IOP) et partage avec elle de nombreuses étiologies à expression tardive.

2. Diagnostic :

– Le diagnostic repose avant tout sur la clinique : une aménorrhée ≥ 12 mois consécutifs chez une femme de 40 à 44 ans, associée à un tableau climatérique compatible (bouffées de chaleur, sueurs nocturnes, sécheresse vaginale, dyspareunie, irritabilité, troubles du sommeil, baisse de la libido).

L’examen clinique recherche des signes d’atrophie vulvo-vaginale, une hypoplasie utérine / ovarienne, et s’attache à identifier les antécédents familiaux (orientation génétique) et personnels (causes iatrogènes ou auto-immunes).

– Place de la biologie et des examens :

. Bilan de débrouillage :

La recommandation de ne faire aucune biologie s’appliquant formellement après 45 ans (RPC CNGOF), il est de bonne pratique entre 40 et 44 ans d’éliminer les autres causes d’aménorrhée secondaire (β-hCG, TSH/T4 libre, Prolactine).

. Confirmation hormonale :

Elle se discute en cas de présentation atypique ou si la patiente est sous contraception hormonale.

Un bilan de base est recommandé pour objectiver le statut hormonal :

. FSH : > 25 UI/L (x2). Un taux très élevé (> 40 UI/L) suggère un pronostic plus sombre (fertilité quasi nulle). En cas d’IOP, la FSH peut fluctuer (ovulation résiduelle possible).

. LH : Élevée (hypergonadotrope).

. Œstradiol : < 20 pg/mL (hypoestrogénie).

. AMH : < 0,5 ng/mL (réserve ovarienne effondrée).

. β-hCG : Négatif (élimine une grossesse).

. TSH/T4 libre : Normale ou perturbée (recherche d’une dysthyroïdie auto-immune).

. Imagerie / cœlioscopie (si contexte atypique) : peut révéler une hypoplasie ovarienne avec un aspect typique d’ovaires atrophiques dit « en bandelette », « en noyau de datte » ou « en petite dragée », sans cicatrice d’ovulation ni follicules visibles.

3. Examens complémentaires à visée étiologique :

– Caryotype :

. Recommandé devant toute ménopause précoce en l’absence de cause évidente, en particulier si : patiente jeune (< 35 ans), antécédents familiaux, signes cliniques évocateurs de syndrome chromosomique.

. But : recherche une anomalie chromosomique (syndrome de Turner et mosaïques, translocations ou délétions sur le chromosome X…).

. Alerte majeure (Nb) : Urgence si chromosome Y détecté (risque de gonadoblastome → ovariectomie impérative).

– Bilan auto-immun :

. Anticorps anti-ovariens (anti-StAR, anti-17α-hydroxylase).

. Anticorps anti-thyroïdiens (anti-TPO, anti-TG).

. Anticorps anti-surrénaliens (anti-21-hydroxylase).

. Sérologie cœliaque (association fréquente avec IOP auto-immune).

– Bilan thyroïdien complet :

. TSH, T3, T4 libres.

. Anticorps anti-thyroïdiens.

– Bilan métabolique :

. Bilan phosphocalcique (recherche hypoparathyroïdie dans le cadre auto-immun).

. Glycémie à jeun, HbA1c.

. Bilan lipidique complet (risque cardio-vasculaire accru en cas de ménopause précoce).

– Échographie pelvienne :

. Ovaires atrophiques (« en bandelette »), absence de follicules.

– IRM hypophysaire :

. Si suspicion d’insuffisance hypophysaire (ex. hyperprolactinémie).

– Rarement :

. Sérologies virales (CMV, EBV) uniquement si signes cliniques évocateurs d’infection aiguë ou d’immunodépression.

. Bilan d’autres pathologies auto-immunes selon l’orientation et les antécédents.

4. Étiologies :

Les étiologies sont vastes. Outre l’épuisement physiologique prématuré, de nombreuses causes génétiques ou auto-immunes (pourvoyeuses d’IOP) peuvent s’exprimer plus tardivement, entre 40 et 44 ans.

1) Causes iatrogènes (médicales et chirurgicales) :

– Chirurgie : ovariectomie bilatérale (ménopause immédiate), ou kystectomies ovariennes itératives (ex. endométriose).

– Radiothérapie : irradiation pelvienne (cancer du col, lymphome) : risque dose-dépendant dès 2-5 Gy.

– Chimiothérapie : agents alkylants (cyclophosphamide). La toxicité est majorée après 30 ans et avance l’âge de la ménopause. (Note : une congélation d’ovocytes doit être proposée avant tout traitement gonadotoxique).

2) Causes génétiques et chromosomiques (expression tardive) :

– Gène FMR1 (Prémutation) : 55 à 200 répétitions CGG. La ménopause s’installe souvent entre 30 et 45 ans. (Risque de syndrome de l’X fragile chez les descendants masculins).

– Mosaïcisme de Turner : (ex. 45,X / 46,XX). Phénotype variable, peut aboutir à un épuisement folliculaire vers 40 ans.

– Mutations spécifiques :

. FOXL2 (associé au syndrome de Blépharophimosis – malformation des paupières).

. BMP15, GDF9 (régulation de l’apoptose et de la croissance folliculaire).

Dépistage : Le caryotype est recommandé en cas de ménopause précoce avec antécédents familiaux, chez la patiente jeune (< 35 ans), ou en présence de signes cliniques évocateurs de syndrome chromosomique.

Alerte majeure : Si un chromosome Y est détecté (risque de gonadoblastome), une ovariectomie bilatérale est impérative.

3) Causes auto-immunes :

Destruction des follicules par des auto-anticorps.

La coexistence d’une autre maladie auto-immune oriente le diagnostic. Un bilan spécifique est recommandé :

– Thyroïdite d’Hashimoto : dosage des Ac anti-TPO et anti-TG.

– Maladie d’Addison : dosage des Ac anti-21-hydroxylase et du cortisol.

– Diabète de type 1, Lupus, Polyarthrite rhumatoïde.

– Maladie cœliaque : sérologie cœliaque.

– Anticorps spécifiques ovariens : Ac anti-StAR, anti-17α-hydroxylase.

4) Syndrome des ovaires résistants (aux gonadotrophines) :

Syndrome très rare où les follicules sont bloqués au stade préantral (résistance au récepteur de la FSH).

A la différence des autres causes, le stock de follicules primordiaux est normal.

Le diagnostic repose sur un test de stimulation ovarienne négatif.

Le pronostic de fertilité est très sombre (résistance aux gonadotrophines).

5) Causes infectieuses (rares) :

– Certains virus peuvent provoquer une oophorite (inflammation des ovaires → atrésie folliculaire) chez l’adolescente ou la femme jeune, ce qui peut altérer la réserve ovarienne et entraîner une ménopause précoce : virus des oreillons, CMV, Coxsackie-virus, varicelle-zona (VZV).

6) Causes idiopathiques et environnementales (40-50 % des cas) :

– Facteurs environnementaux (tabagisme, toxiques) ; le tabagisme avance l’âge de la ménopause de 1 à 2 ans…

– Nulliparité : L’absence de blocage des ovulations accélère l’épuisement folliculaire.

– Apoptose folliculaire accélérée d’origine inconnue.

5. Conséquences et risques :

Les conséquences sont les mêmes que celles de la ménopause à l’âge normal, mais aggravées par la durée prolongée de la carence œstrogénique :

Risque osseux : Ostéoporose précoce (perte de 2 à 3 % de DMO/an les premières années contre 0,5 % en période fertile). Risque de fracture doublé. Une ostéodensitométrie (DEXA) est recommandée dès le diagnostic.

Risque cardiovasculaire : Augmentation du risque d’HTA, dyslipidémie, IDM et AVC (perte de l’effet protecteur des œstrogènes). Un bilan métabolique complet (EAL, glycémie à jeun, HbA1c) est nécessaire.

Risques neuro-psychiques : Risque accru de troubles cognitifs (baisse de mémoire, d’attention), dépression, anxiété, et insomnies. Ces troubles favorisent le déclin cognitif prématuré.

6. Prise en charge thérapeutique :

1) Traitement Hormonal de la Ménopause (THM) :

Le THM est fortement recommandé et doit être poursuivi au moins jusqu’à l’âge moyen de la ménopause naturelle (50-51 ans) dans un but de substitution physiologique, afin de pallier le sur-risque osseux et cardiovasculaire. Les doses d’œstrogènes nécessaires sont souvent plus élevées que chez une femme de 52 ans.

– Modalités pratiques :

. Œstrogènes : voie transdermique privilégiée (gel ou patch) pour limiter les risques thrombo-emboliques. Ex : Œstradiol 17β en gel 1,5 mg/jour ou patch 50-75 µg/jour.

. La dose est adaptée selon la tolérance clinique et l’atteinte d’un taux d’œstradiol de 50-100 pg/mL.

. Progestatif (si utérus présent pour protéger l’endomètre) :

. Cyclique (10-14 j/mois) pour induire des règles de privation. Ex : Progestérone naturelle micronisée 200 mg/jour.

. Continu si désir de supprimer les règles. Ex : Acétate de noréthistérone 5 mg/jour.

– Surveillance : clinique (TA, poids, sénologie) et paraclinique annuelle (bilan lipidique/glycémique, mammographie selon recommandations, ostéodensitométrie tous les 2 ans).

FCV à réaliser même en l’absence de règles (si col utérin présent).

2) Alternatives au THM classique (en cas de contre-indication) :

– Antécédent de cancer du sein : le THM est en principe contre-indiqué. Une exception très encadrée peut être discutée avec l’oncologue en cas de symptômes sévères altérant gravement la qualité de vie (THM transdermique à faible dose + progestérone naturelle pour une durée la plus courte possible).

– Tibolone : option hormonalement active (STEAR) utilisable s’il y a mauvaise tolérance aux œstrogènes classiques, avec un profil plus androgénique.

– Traitements non hormonaux (si contre-indication au THM) :

. Pour les bouffées de chaleur : antidépresseurs ISRS/IRSNA (ex. Venlafaxine, Paroxétine) ou Gabapentine.

. Pour l’ostéoporose sévère : biphosphonates.

. Pour l’atrophie vulvo-vaginale : œstrogènes locaux (ovules, crèmes), hydratants ou lubrifiants vaginaux (acide hyaluronique).

– Mesures associées : activité physique régulière, alimentation équilibrée, arrêt du tabac, supplémentation en vitamine D (800-1.000 UI/jour) et calcium si apports insuffisants.

(Références : CNGOF, GEMVi. RPC 2021 — EMAS / IMS Guidelines sur la prise en charge de la ménopause précoce)