Syndrome de Cushing

1. Introduction :

Le syndrome de Cushing désigne l’ensemble des manifestations cliniques secondaires à une exposition chronique et excessive au cortisol, quelle qu’en soit la cause.

Affection rare mais grave, son diagnostic est souvent retardé de plusieurs années en raison d’une présentation initiale polymorphe et trompeuse.

Si sa prise en charge définitive relève de l’endocrinologie, de nombreux spécialistes (gynécologues, internistes, médecins généralistes) sont en première ligne face aux signes d’appel.

Connaître la physiopathologie, savoir reconnaître le tableau clinique à un stade précoce, initier le bilan de dépistage et orienter à bon escient sont des compétences transversales indispensables.

La symptomatologie typique comprend un faciès lunaire et une obésité tronculaire, une tendance aux ecchymoses et une amyotrophie des jambes et des bras.

Le traitement est celui de la cause.

2. Etiologie :

L’excès de cortisol peut être ACTH-dépendant ou ACTH-indépendant.

1) Hyperfonctionnement ACTH-dépendant :

Il peut être dû à :

– Une hypersécrétion d’ACTH par un adénome hypophysaire (maladie de Cushing) : cause la plus fréquente des syndromes de Cushing endogènes, touchant préférentiellement la femme en âge de procréer.

– Une sécrétion d’ACTH par une tumeur non hypophysaire, telle un cancer bronchique à petites cellules ou une tumeur carcinoïde bronchique ou thymique principalement (sécrétion ectopique d’ACTH).

– Une administration d’ACTH exogène.

2) Hyperfonctionnement ACTH-indépendant :

– Corticothérapie exogène : cause la plus fréquente toutes étiologies confondues, à éliminer en premier par l’interrogatoire (corticoïdes oraux, inhalés, topiques à forte dose).

– Adénome surrénalien : bénin, unilatéral, tableau clinique progressif.

– Carcinome surrénalien : rare, souvent associé à une hypersécrétion mixte cortisol + androgènes, tableau évolutif rapide.

– Causes rares : dysplasie nodulaire pigmentée primitive des surrénales (adolescent, contexte de complexe de Carney), dysplasie macronodulaire bilatérale (sujet plus âgé).

Alors que le terme de syndrome de Cushing désigne le tableau clinique secondaire à l’excès de cortisol quelle qu’en soit la cause, la maladie de Cushing est due à l’hyperfonctionnement du cortex surrénalien en réponse à un excès d’ACTH hypophysaire.

Les patients atteints de la maladie de Cushing ont souvent un adénome hypophysaire.

3. Physiopathologie succincte :

Le cortisol est sécrété par le cortex surrénalien sous contrôle de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) selon un rythme circadien marqué : pic entre 6 h et 8 h, nadir nocturne vers minuit.

En situation normale : une boucle de rétrocontrôle négatif du cortisol sur l’hypothalamus et l’hypophyse régule finement la sécrétion d’ACTH.

En cas d’hypercortisolisme chronique : ce rétrocontrôle est rompu ou contourné selon l’étiologie.

L’excès de cortisol agit alors sur l’ensemble des tissus cibles (métabolisme glucidique, lipidique, protidique, système immunitaire, tissu osseux, système cardiovasculaire et axe gonadotrope) expliquant la diversité du tableau clinique.

4. Présentation clinique :

1) Tableau constitué :

Les manifestations classiques résultent des effets cataboliques et métaboliques d’un excès prolongé de cortisol :

– Signes morphologiques :

. Faciès lunaire avec érythrose et aspect pléthorique.

. Obésité tronculaire avec redistribution des graisses : coussinets supraclaviculaires, bosse de bison (dépôt graisseux cervical postérieur).

. Membres grêles contrastant avec le tronc adipeux.

– Signes cutanés :

. Peau fine, atrophique, cicatrisant mal.

. Ecchymoses faciles au moindre traumatisme.

. Vergetures pourpres larges, typiquement abdominales.

– Signes musculo-squelettiques :

. Amyotrophie et faiblesse musculaire proximale (difficulté à monter les escaliers, à se relever d’une chaise).

. Ostéoporose, fractures par insuffisance osseuse.

– Signes métaboliques et cardiovasculaires :

. Hypertension artérielle.

. Intolérance au glucose voire diabète de type 2 franc.

. Dyslipidémie.

. Lithiases rénales.

– Signes généraux :

. Infections opportunistes répétées (immunosuppression).

. Troubles psychiatriques : dépression, labilité émotionnelle, troubles cognitifs.

– Chez l’enfant : arrêt ou ralentissement de la croissance staturale — signe d’alerte majeur.

2) Tableau incomplet ou débutant — ce qu’il ne faut pas manquer :

– Le tableau complet est évocateur mais souvent tardif. Les signes précoces sont non spécifiques et facilement attribués à tort à d’autres pathologies :

. Érythrose faciale discrète.

. Quelques vergetures rosées (pas encore pourpres ni larges).

. Répartition facio-tronculaire des graisses sans obésité franche.

. Hyperséborrhée du cuir chevelu, alopécie, hirsutisme modéré.

. Irrégularités menstruelles, spanioménorrhée.

. Ecchymoses faciles.

– Point clé : À ce stade précoce, le tableau de Cushing n’est pas complet. La multiplicité des signes, même discrets, doit alerter plutôt que leur intensité.

3) Manifestations endocriniennes et gynécologiques :

. Irrégularités menstruelles et aménorrhée secondaire : liées à l’inhibition de l’axe gonadotrope par l’hypercortisolisme.

. Hirsutisme, calvitie temporale, signes de virilisation : surtout en cas de tumeur surrénalienne avec hypersécrétion androgénique associée.

. Infertilité.

5. Démarche diagnostique :

Le diagnostic est suspecté sur la clinique et confirmé par la biologie.

L’imagerie n’intervient qu’après confirmation hormonale.

1) Les trois examens de première ligne :

Ils sont considérés comme équivalents par les recommandations internationales (Endocrine Society 2022). En pratique, deux d’entre eux sont associés en première intention.

a) Cortisol libre urinaire (CLU) des 24 h × 2 recueils indépendants :

Mesure l’intégration sur 24 h de la fraction libre biologiquement active du cortisol, filtrée telle quelle par le glomérule.

Normale : 20–100 µg/24 h (55–276 nmol/24 h).

Un CLU > 120 µg/24 h est présent chez pratiquement tous les patients Cushingiens.

Les valeurs entre 100 et 150 µg/24 h constituent une zone grise fréquente dans l’obésité, la dépression et le SOPK : elles nécessitent des explorations complémentaires avant de conclure.

La qualité du recueil est déterminante : la créatininurie des 24 h valide le recueil (0,6–2,5 g/24 h chez la femme). Deux recueils indépendants sont indispensables.

b) Test de freinage minute à la dexaméthasone :

Administration de 1 mg de dexaméthasone per os entre 23 h et minuit, dosage du cortisol plasmatique le lendemain à 8–9 h.

Résultat normal : cortisol < 1,8 µg/dL.

En cas de syndrome de Cushing : absence ou insuffisance de freinage.

Bonne sensibilité, mais nombreux faux positifs : obésité, dépression, alcoolisme, œstroprogestatifs (élévation de la CBG).

Un test de freinage faible (dexaméthasone 0,5 mg toutes les 6 h pendant 48 h) est plus spécifique mais plus contraignant.

c) Cortisol salivaire nocturne à minuit × 2 :

Reflète la fraction libre du cortisol.

Normal < 1,8 µg/dL à minuit.

Utile pour détecter la perte du rythme nycthéméral, signe précoce d’hypercortisolisme.

Alternative pratique en ambulatoire, mais disponibilité variable.

2) Interprétation :

3) Bilan étiologique — après confirmation biologique :

Ce bilan relève de l’endocrinologie, et repose sur :

– Dosage de l’ACTH plasmatique :

. ACTH indétectable → origine surrénalienne (ACTH-indépendant).

. ACTH normale ou élevée → origine hypophysaire ou ectopique (ACTH-dépendant).

– Tests dynamiques :

. Test de freinage fort (dexaméthasone 2 mg toutes les 6 h, 48 h) : freinage du cortisol > 50 % → en faveur d’une maladie de Cushing. Absence de freinage → étiologie ectopique ou surrénalienne.

. Test à la CRH (100 µg IV) : élévation de l’ACTH > 50 % et du cortisol > 20 % → maladie de Cushing. Absence de réponse → source ectopique.

– Imagerie :

. IRM hypophysaire avec gadolinium : si ACTH élevée, en première intention.

. TDM thoraco-abdomino-pelvien : si source ectopique suspectée ou tumeur surrénalienne.

. Scintigraphie à l’octréotide ou PET-scan : pour les tumeurs neuroendocrines occultes.

. Cathétérisme des sinus pétreux inférieurs : gold standard pour distinguer maladie de Cushing et sécrétion ectopique quand l’imagerie est non contributive.

Ne jamais prescrire d’imagerie avant confirmation biologique : le risque d’incidentalome hypophysaire ou surrénalien (fréquent en population générale) peut totalement égarer la démarche.

1) Principes généraux :

Le traitement est étiologique.

L’état général doit être amélioré en amont : régime hyperprotidique, correction de l’hypokaliémie (spironolactone si nécessaire), contrôle tensionnel et glycémique.

2) Traitement chirurgical — référence :

– Maladie de Cushing : chirurgie transsphénoïdale (adénomectomie hypophysaire) en première intention. En cas d’échec ou de récidive : radiothérapie hypophysaire (45 Gy chez le sujet jeune), ou reprise chirurgicale.

– Adénome surrénalien bénin : surrénalectomie laparoscopique unilatérale. Une supplémentation cortisonée péri- et postopératoire est indispensable (atrophie du cortex controlatéral).

– Carcinome surrénalien : chirurgie d’exérèse, souvent incomplète.

– Sécrétion ectopique d’ACTH : exérèse de la tumeur primitive si localisée et résécable.

– Surrénalectomie bilatérale : réservée aux formes réfractaires à tout traitement ; substitution hormonale à vie indispensable. Risque de syndrome de Nelson (expansion de l’adénome hypophysaire résiduel).

3) Traitement médical :

Utilisé en préparation à la chirurgie, en attente d’efficacité de la radiothérapie, ou en cas de contre-indication opératoire :

– Métyrapone (250 mg à 1 g × 3/j) : inhibiteur de la 11β-hydroxylase, efficace et rapide.

– Kétoconazole (400–1200 mg/j) : inhibiteur de la stéroïdogenèse surrénalienne, hépatotoxique (surveillance hépatique indispensable).

– Mitotane (0,5–4 g/j) : adrénolytique, utilisé surtout dans les carcinomes surrénaliens.

– Mifépristone : bloque les récepteurs aux glucocorticoïdes ; utile dans les formes ectopiques ou inopérables. N’abaisse pas le cortisol circulant (risque d’hypokaliémie sévère). Incompatible avec son utilisation dans d’autres indications (IVG médicamenteuse).

– Pasiréotide (analogue de la somatostatine) : pour les maladies de Cushing récidivantes légères ; effet hyperglycémiant significatif à surveiller.

– Cabergoline (agoniste dopaminergique) : efficacité modeste, utilisée en association.