Thrombophilie

La thrombophilie est une prédisposition, congénitale ou acquise, à développer des thromboses (formation de caillots sanguins) qui se manifeste par la survenue d’accidents thrombo-emboliques.

Ce trouble peut être secondaire à :

– une pathologie non diagnostiquée (maladie auto-immune ou cancer),

– ou résulter d’une perturbation (héréditaire ou acquise) dans le processus de coagulation (hypercoagulabilité).

Le traitement est variable.

La présence d’antécédents d’accidents thrombo-emboliques conduits généralement à la prescription d’anticoagulants.

En effet, le sang ne se maintient dans un état liquide que par l’existence d’inhibiteur de la coagulation à côté des activateurs de la coagulation ; le déséquilibre quantitatif ou qualitatif de ces facteurs va entraîner une thrombophilie.

Au total, la thrombophilie peut être :

– constitutionnelle (présence d’une anomalie génétique),

– ou acquise (due à une pathologie qui perturbe la coagulation).

1. Epidémiologie :

Environ un tiers des bilans de thrombophilie montrent une anomalie.

Parmi les thrombophilies constitutionnelles, les deux plus fréquentes sont la mutation du facteur V Leiden et la mutation G20210A du gène de la prothrombine (facteur II).

Le syndrome des antiphospholipides (SAPL) constitue, quant à lui, la première cause de thrombophilie acquise ; il ne s’agit pas d’une anomalie constitutionnelle et il doit être distingué des deux précédentes dans le raisonnement diagnostique.

2. Manifestations cliniques :

– Ce sont essentiellement les manifestations thrombo-emboliques : phlébites, thromboses, embolies.

Le risque thrombo-embolique est à peu près du même ordre pour les patientes porteuses d’un déficit en protéine C ou S ou en antithrombine III. Il est environ deux fois supérieur à celui des patientes porteuses d’une mutation du facteur V Leiden ou de la mutation G20210A du gène de la prothrombine.

Ce risque varie également selon le statut hétérozygote ou homozygote de la mutation en cause : une forme homozygote, ou une double hétérozygotie associant facteur V Leiden et mutation du gène de la prothrombine, expose à un risque thrombotique nettement plus élevé qu’une forme hétérozygote simple, et modifie la stratégie de prise en charge (durée du traitement, indication d’une prophylaxie lors de situations à risque).

– Il existe également un risque d’infertilité chez la femme, avec une augmentation du risque de fausse-couche ou de prééclampsie.

3. Causes :

1) Thrombophilie constitutionnelle :

Il s’agit d’une hypercoagulabilité causée par des mutations génétiques :

– mutation du facteur V Leiden (la plus fréquente des thrombophilies constitutionnelles), entraînant une résistance à la protéine C activée (PCa),

– mutation G20210A du gène du facteur II (prothrombine), deuxième cause de thrombophilie constitutionnelle,

– déficit en protéine C : la protéine C est un inhibiteur de la coagulation par inactivation du facteur Va et du facteur VIIIa,

– déficit en protéine S : la protéine S est un inhibiteur de la coagulation, cofacteur de la protéine C,

– déficit en antithrombine III : c’est la plus thrombogène des thrombophilies constitutionnelles.

Les autres atteintes sont beaucoup plus rares, du moins de manière constitutionnelle :

– augmentation de l’activité des facteurs VIII, IX et XI,

– dysfibrinogénémie,

– anomalie du plasminogène,

– augmentation de l’activité des inhibiteurs de la fibrinolyse,

– d’autres facteurs génétiques ne sont probablement pas détectés : ainsi un antécédent familial de maladie thrombo-embolique augmente le risque de survenue d’une thrombose, même en l’absence de l’une des anomalies citées ci-dessus.

Concernant l’hyperhomocystéinémie : il s’agit d’un trouble du métabolisme entraînant une accumulation d’homocystéine, pouvant léser l’endothélium vasculaire et contribuer à un accident thrombotique artériel ou veineux. Elle peut être d’origine constitutionnelle ou acquise (carence en vitamines B9/B12, insuffisance rénale).

Selon les recommandations du GFHT, la recherche systématique de la mutation du gène MTHFR n’est plus recommandée, celle-ci n’étant pas retenue comme facteur de risque indépendant de maladie thrombo-embolique veineuse ; seul un dosage de l’homocystéinémie plasmatique garde un intérêt en cas de contexte évocateur.

2) Thrombophilie acquise :

Il existe des circonstances médicales acquises favorisant l’apparition de thromboses.

Voici quelques exemples de thrombophilie acquise :

– Syndrome des antiphospholipides (SAPL) : trouble auto-immun dans lequel le système immunitaire produit des anticorps dirigés contre des protéines des membranes cellulaires, favorisant la formation de caillots. Le diagnostic repose sur l’association d’un critère clinique (thrombose ou morbidité obstétricale) et d’un critère biologique, avec positivité d’au moins un anticorps antiphospholipides (anticoagulant circulant lupique, anticorps anticardiolipine ou anti-β2GP1) confirmée à deux reprises, à au moins 12 semaines d’intervalle. Le profil dit « triple positif » (les trois types d’anticorps positifs) est associé au risque thrombotique le plus élevé.

– Cancer : certains cancers, en particulier les cancers solides avancés, augmentent le risque de caillots sanguins.

– Grossesse : période d’hypercoagulabilité physiologique liée aux changements hormonaux et à l’augmentation de la pression exercée sur les veines pelviennes ; ce risque persiste durant le mois suivant l’accouchement.

– Contraception hormonale combinée et traitement hormonal substitutif : l’exposition aux œstrogènes, qu’elle soit contraceptive ou substitutive, majore significativement le risque thrombotique, en particulier chez une patiente porteuse d’une thrombophilie constitutionnelle connue ou d’un antécédent familial de maladie thrombo-embolique. Cette association doit être systématiquement recherchée avant toute prescription d’œstrogènes, et oriente le choix vers une contraception ou un traitement non estrogénique en cas de thrombophilie identifiée.

– Chirurgie majeure et/ou immobilisation prolongée : le risque de caillots sanguins augmente après une chirurgie majeure ou en cas d’alitement prolongé, notamment lors d’une hospitalisation.

– Maladies inflammatoires chroniques : maladie inflammatoire de l’intestin (maladie de Crohn, colite ulcéreuse) ou certaines maladies auto-immunes.

– Cardiopathies thrombogènes ou décompensées (coronaropathies, valvulopathies, troubles du rythme thrombogènes).

– Hémoglobinopathies (drépanocytose).

4. Examens de laboratoire :

Le diagnostic d’une thrombophilie nécessite un bilan sanguin afin de rechercher des facteurs constitutionnels ou acquis, en évaluant notamment l’activité des protéines inhibitrices de la coagulation, la recherche de mutations génétiques, ou la présence d’anticorps du syndrome des antiphospholipides.

Cf le bilan étiologique ci-dessous. 

Point de fiabilité important : les traitements en cours peuvent interférer avec l’interprétation du bilan.

. Les AVK abaissent artificiellement les taux de protéine C et de protéine S, pouvant simuler un déficit qui n’existe pas.

. Les anticoagulants oraux directs (AOD) peuvent, quant à eux, fausser la recherche d’un anticoagulant circulant de type lupique.

. Il est donc essentiel de réaliser ce bilan avant l’introduction de tout traitement anticoagulant, ou à distance de son arrêt, selon les délais recommandés pour chaque molécule.

5. Indications de la recherche d’une thrombophilie constitutionnelle :

Une thrombophilie constitutionnelle doit être recherchée en cas de survenue d’une maladie thrombo-embolique chez un sujet jeune, sans explication évidente, et d’autant plus s’il s’agit d’une maladie récidivante ou qu’il existe une notion familiale de phlébite ou d’embolie pulmonaire.

Il est ainsi justifié de rechercher ces anomalies lorsqu’un accident thrombotique survient de manière inhabituelle, inattendue, inexpliquée, récidivante ou précoce, ou lorsqu’il survient dans un contexte peu évocateur (par exemple un simple voyage aérien prolongé), ou en cas d’antécédents familiaux documentés et répétés de thromboses, ou encore chez une femme ayant présenté des fausses couches à répétition.

Cette recherche doit être réalisée avant l’introduction de tout traitement anticoagulant, ou après un délai d’arrêt suffisant de ce dernier. Elle permet d’estimer le risque de récidive d’un accident thrombotique et, le cas échéant, de décider de prolonger la durée du traitement anticoagulant en fonction de ce risque.

6. Traitement :

La prise en charge d’une thrombophilie consiste essentiellement à prévenir les complications thrombo-emboliques.

Les mesures appliquées sont :

– les anticoagulants oraux directs (AOD), aujourd’hui traitement de première intention dans la majorité des situations de maladie thrombo-embolique veineuse, en l’absence de contre-indication,

– les antivitamines K (AVK) et l’héparine, notamment en situation de relais ou dans les indications où les AOD ne sont pas adaptés,

– en cas de thrombose (phlébite, embolie pulmonaire), le traitement anticoagulant dure classiquement entre 3 et 6 mois, et davantage en cas de facteurs de risque persistants ou d’antécédents,

– l’usage de thrombolytiques en cas d’obstruction vasculaire aiguë (dissolution du caillot), par exemple dans l’infarctus du myocarde,

– la compression veineuse (bas ou chaussettes de contention) en cas de terrain variqueux associé.

Point de sécurité important : en cas de SAPL, en particulier de profil triple-positif, les AOD sont formellement déconseillés au profit des AVK, en raison d’un risque accru de récidive thrombotique démontré sous AOD dans cette population.

Nb : le traitement d’une thrombophilie acquise est avant tout celui de sa cause, lorsque celle-ci est identifiable et curable.