Les mutations germinales des gènes BRCA1 et BRCA2 sont associées à une augmentation significative du risque de développer plusieurs types de cancers, en particulier les cancers du sein et de l’ovaire.
Leur identification permet d’adapter la prise en charge en termes de dépistage, de prévention et de traitement.
Il est important de noter que la présence de mutations des gènes BRCA1 et BRCA2 ne garantit pas le développement de ces cancers, mais elle peut augmenter le risque.
1. BRCA1 :
– Localisation et fonction :
Le gène BRCA1 (Breast Cancer 1), situé sur le bras long du chromosome 17 (17q21), appartient à la classe des gènes suppresseurs de tumeur.
Il joue un rôle majeur dans la réparation de l’ADN par recombinaison homologue, maintenant ainsi la stabilité génomique.
– Risques de cancers associés :
Une mutation pathogène de BRCA1 augmente le risque de :
. cancer du sein (risque cumulatif vie entière estimé entre 55–70 %),
. cancer de l’ovaire, des trompes de Fallope ou du péritoine (30–45 %),
. cancer du pancréas (risque moindre, < 5 %),
. cancer de la prostate (forme agressive, chez l’homme).
– Transmission :
Les mutations héréditaires dans BRCA1 peuvent être transmises par l’un ou l’autre parent, chaque enfant d’un parent porteur de la mutation ayant une chance de 50 % de l’hériter (transmission autosomique dominante).
Ces mutations peuvent être identifiées par PCR et séquençage de l’ADN.
2. BRCA2 :
– Localisation et fonction :
Le gène BRCA2 (Breast Cancer 2), situé sur le chromosome 13 (13q12.3), appartient également aux gènes suppresseurs de tumeur, impliqué dans la réparation de l’ADN endommagé par recombinaison homologue.
– Risques de cancers associés :
Les mutations BRCA2 exposent à :
. cancer du sein féminin (45–60 %),
. cancer de l’ovaire (10–20 %),
. cancer du sein chez l’homme (6–8 %),
. cancer de la prostate (risque élevé, forme agressive),
. cancer du pancréas,
. plus rarement mélanome.
– Transmission :
Même mode de transmission autosomique dominante, avec un risque de 50 % pour la descendance.
3. Prévalence et populations à risque :
Les mutations BRCA sont retrouvées chez environ 1/400 individus dans la population générale.
La prévalence est plus élevée dans certaines populations, en particulier les personnes d’origine ashkénaze, où trois mutations fondatrices (deux dans BRCA1, une dans BRCA2) sont présentes dans environ 2,5 % de la population.
D’autres populations présentent également des variants spécifiques.
4. Critères de recours au test génétique (BRCA1/2) :
Le recours au test doit être envisagé en cas de :
=•= Cancer du sein avant 36 ans (ou avant 40 ans selon certains référentiels).
=•= Cancer du sein bilatéral (surtout si le premier cancer est survenu avant 50 ans).
=•= Cancer du sein triple négatif diagnostiqué avant 50 ans.
=•= Cancer du sein chez l’homme (quel que soit l’âge).
=•= Cancer du sein associé à un antécédent personnel ou familial de cancer de l’ovaire, trompes ou péritoine.
=•= Cancer de l’ovaire, des trompes ou du péritoine à tout âge.
=•= Agrégation familiale : ≥ 2 cas de cancer du sein et/ou de l’ovaire chez des apparentés du 1er ou 2ème degré, surtout si diagnostic < 50 ans.
=•= Antécédents familiaux évocateurs (sarcomes, tumeurs cérébrales (glioblastome), leucémies, cancers du pancréas, de la surrénale, cancers de la prostate agressifs).
=•= Origine ashkénaze (test possible dès 25–30 ans, même sans antécédent personnel ou familial).
=•= Probabilité élevée selon un score validé (Manchester, BOADICEA, CanRisk).
5. Prise en charge des porteurs d’une mutation :
– Surveillance renforcée : dépistage mammaire par IRM annuelle dès 25 ans, puis association mammographie + IRM.
– Prévention chirurgicale : discussion d’une mastectomie prophylactique et/ou d’une annexectomie bilatérale prophylactique.
– Prévention médicale : tamoxifène en prévention primaire (moins utilisé), contraception adaptée.
– Implications thérapeutiques : les porteurs de mutation BRCA peuvent bénéficier de traitements ciblés tels que les inhibiteurs de PARP (olaparib, talazoparib…) dans certaines situations.
6. Conclusion :
La connaissance du statut BRCA1/BRCA2 est un élément majeur dans l’évaluation du risque oncologique, la prévention et la stratégie thérapeutique.
Le dépistage génétique, accompagné d’un conseil oncogénétique spécialisé, permet d’adapter la surveillance et les mesures préventives pour les porteurs et leur famille.