Les analogues de la GnRH (gonadotropin-releasing hormone, anciennement appelée LHRH) sont des molécules de synthèse mimant ou bloquant l’action de la GnRH endogène.
Ils sont utilisés en thérapeutique endocrinienne afin de stimuler (agonistes) ou inhiber (antagonistes) la sécrétion hypophysaire de FSH et de LH, selon l’indication.
Ces traitements trouvent leurs principales applications en gynécologie (endométriose, assistance médicale à la procréation, fibromes), en andrologie (cancer de la prostate), en oncologie (cancers hormono-dépendants) et en pédiatrie (pubertés précoces).
1. Rappel physio-pathologique :
Chez la femme, la FSH et la LH stimulent toutes les deux la production d’estradiol : la FSH en favorisant la croissance des follicules ovariens et la LH en majorant l’activité de l’aromatase périphérique.
La sécrétion de FSH et de LH par l’hypophyse dépend de la stimulation pulsatile de la GnRH.
Le rétrocontrôle est assuré par les stéroïdes sexuels (œstradiol, progestérone, testostérone).
La libération de GnRH n’est pas un phénomène continu mais pulsatile à intervalles d’environ 1 heure.
Le caractère pulsatile est essentiel à la stimulation de la sécrétion de FSH et LH.
Ainsi, l’administration d’analogue à longue action, conduit à une diminution importante de la réponse hypophysaire avec inhibition secondaire des fonctions ovariennes et testiculaires (hypogonadisme hypogonadotrope).
2. Mécanisme d’action :
Actuellement nous disposons de deux approches pour bloquer la production de FSH et de LH :
1) Agonistes de la LHRH :
Dès le début de l’administration : les agonistes vont saturer les récepteurs hypophysaires.
On décrit deux phases :
– Phase initiale : augmentation transitoire de LH/FSH ⇒ hausse d’estradiol (femme) ou de testostérone (homme) (“flare-up”).
– Phase d’inhibition secondaire : désensibilisation et mise au repos hypophysaire ⇒ baisse importante des taux de FSH et LH ⇒ baisse profonde des stéroïdes sexuels (ménopause chimique ou castration chimique).
Au total, ces agonistes ont une activité antigonadotrope par désensibilisation de l’hypophyse lorsqu’ils sont administrés à doses continues élevées et non aux doses physiologiques.
• Stimulation initiale (flare-up) ⇒ désensibilisation hypophysaire ⇒ ↓ FSH/LH ⇒ hypogonadisme réversible.
2) Antagonistes de la LHRH :
– Blocage compétitif direct des récepteurs hypophysaires.
– Inhibition rapide de la LH/FSH, sans effet “flare-up”.
– Action réversible à l’arrêt du traitement.
Une de leurs indications particulières est la FIV : pour favoriser la maturation des ovocytes à prélever avant d’être fécondés in vitro, on administre de la FSH, laquelle entraîne parallèlement une augmentation de l’estradiol qui déclenche une sécrétion prématurée et non souhaitée de LH.
Cette sécrétion de LH peut être prévenue par l’administration d’un antagoniste de la GnRH comme le cétrorélix ou le ganirelix.
• Blocage immédiat des récepteurs ⇒ inhibition directe et rapide de LH/FSH, sans flare-up.
3. Indications :
1) Agonistes de la GnRH :
a) Médicaments :
= Gonadoréline :
Elle est utilisée comme inducteur de l’ovulation dans le traitement des stérilités féminines.
– Gonadoréline : LUTRELEF ® Inj (ovulation).
La gonadoréline est également commercialisée sous une forme destinée à l’exploration de la fonction gonadotrope, dans un but diagnostique.
– Gonadoréline : STIMU-LH 50 ® Inj (diagnostic).
= Agonistes de la gonadoréline :
Ils se présentent sous la forme de préparations à longue durée d’action.
– Triptoréline : DÉCAPEPTYL ® (0,1 mg ; LP 3 et 11,25 mg).
– Leuproréline : ENANTONE LP ® (3,75 et 11,25 mg), ELIGARD ® (45 mg, 1 inj/6 mois).
– Buséréline : SUPREFACT ® (inj, spray nasal), BIGONIST ® (implant SC).
– Goséréline : ZOLADEX ® (3,6 et 10,8 mg).
– Nafaréline : SYNAREL ® (spray nasal).
b) Indications :
– Gynécologie :
. Endométriose : traitement de 2ème intention, en cas d’échec ou d’intolérance aux progestatifs.
. Fibromes utérins : réduction préopératoire du volume.
. FIV : contrôle de l’ovulation, prévention du pic prématuré de LH.
. Cancer du sein hormonodépendant chez la femme non ménopausée (adjuvant).
– Andrologie / Oncologie :
. Cancer de la prostate localement avancé ou métastatique (alternative à la castration chirurgicale).
– Pédiatrie :
. Puberté précoce centrale.
2) Antagonistes de la GnRH :
a) Médicaments :
– Cétrorélix : CETROTIDE ® (AMP).
– Ganirélix : ORGALUTRAN ® (AMP).
– Dégarelix : FIRMAGON ®.
b) Indications :
– Gynécologie :
. FIV : prévention du pic prématuré de LH pendant la stimulation ovarienne (cétrorélix, ganirélix).
– Andrologie / Oncologie :
. Cancer de la prostate (dégarelix) : alternative aux agonistes, surtout si risque de complications liées au flare-up initial (compression médullaire, douleurs osseuses, rétention aiguë d’urines).
🔑 Résumé pratique :
Agonistes = usage large : endométriose, fibromes, FIV, cancers hormono-dépendants, puberté précoce.
Antagonistes = usage ciblé : surtout FIV et cancer de la prostate (éviter flare-up).
Points clés
– L’effet des analogues dépend du mode d’administration :
. Pulsatile → stimulation physiologique (elle augmente la libération de FSH et de LH : traitement de certaines infertilités).
. Continue → inhibition profonde des sécrétions gonadotropes (castration chimique).
– L’effet est réversible en 2 à 3 mois après arrêt du traitement.
– Le choix entre agoniste et antagoniste dépend de la rapidité d’action souhaitée, de la tolérance et de l’indication.
– Les principaux effets secondaires sont liés à l’hypoestrogénie / hypoandrogénie : bouffées de chaleur, troubles de l’humeur, ostéoporose (prévention : ajout d’un traitement add-back si usage prolongé).
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GnRH ou LHRHGnRH ou LHRH