Les traitements inducteurs de l’ovulation en stimulation simple, en insémination intra-utérine ou en FIV ont pour but d’augmenter les chances de grossesse chez des couples infertiles.
En FIV, la stimulation de l’ovulation permet d’assurer le développement de plusieurs follicules ovariens (au lieu d’un seul), ce qui permet d’obtenir plusieurs ovocytes puis plusieurs embryons à transférer dans l’utérus.
1. Définition :
L’hyperstimulation ovarienne (HSO) constitue une complication des traitements stimulants de l’ovulation.
Il s’agit d’une complication totalement iatrogène, parfois imprévisible ou inévitable.
Le SHO est la complication iatrogène la plus grave sur le plan médical et médico-légal de la prise en charge en FIV.
Sa survenue peut engager le pronostic vital par collapsus ou accident thrombo-embolique.
Sur le plan médico-légal, il est considéré comme une situation évitable dont les mesures préventives sont codifiées, ce qui implique une responsabilité professionnelle en cas de manipulation inadéquate des gonadotrophines.
En chiffres actualisés : le SHO complique 6 à 11 % des stimulations pour FIV, dont 0,1 à 2 % sont des formes sévères pouvant potentiellement mettre en jeu le pronostic vital.
2. Physiopathologie :
L’hyperstimulation ovarienne résulte d’une réponse folliculaire trop importante lors de la stimulation, suivie d’une injection de gonadotrophines chorioniques (HCG).
Elle se manifeste le plus souvent dans la semaine qui suit le déclenchement de l’ovulation par injection d’HCG.
Les ovaires sont plus ou moins volumineux.
Les follicules sont transformés en corps jaunes après l’ovulation, de façon massive et brutale.
Le taux d’œstradiol est très élevé.
1) Rôle central du VEGF :
La physiopathologie repose aujourd’hui sur un mécanisme moléculaire bien identifié, centré sur le VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor).
L’hCG reste le facteur déclenchant : elle entraîne, au niveau des cellules de la granulosa, une activation de l’ARNm du VEGF, puis une phosphorylation du récepteur VEGF-R2, conduisant à une augmentation de la perméabilité vasculaire.
Des cytokines (IL-1, IL-2, IL-6, IL-8) et le TNF-α présents dans les épanchements entretiennent le phénomène.
2) Cascade physiopathologique :
L’augmentation de la perméabilité capillaire, en particulier au niveau des séreuses (péritoine, plèvre, péricarde), entraîne :
– Un passage massif de liquide et de protéines de l’espace vasculaire vers les cavités, avec création d’un troisième secteur liquidien.
– Une hypovolémie efficace et une hémoconcentration.
– Une vasodilatation périphérique (hypotension, augmentation du débit cardiaque).
– Une activation du système rénine – angiotensine – aldostérone avec réabsorption sodée et hydrique.
– Une oligurie, puis une insuffisance rénale fonctionnelle puis organique.
– Une hypercoagulabilité avec risque thrombotique majeur.
– L’hémoconcentration qui en résulte accroît le risque de thromboembolie veineuse et d’atteinte aux organes cibles.
Parfois, l’hyperstimulation ovarienne se manifeste plus tardivement, en cas de grossesse ; elle résulte alors de la sécrétion endogène d’HCG par les cellules trophoblastiques du sac gestationnel.
3. Facteurs de risque :
L’identification des facteurs prédictifs est essentielle avant toute stimulation.
1) Facteurs cliniques :
– Âge jeune (< 30–35 ans).
– SOPK.
– Antécédent personnel de SHO.
– IMC bas.
2) Facteurs biologiques :
– AMH élevée : un taux ≥ 3,4–3,6 ng/mL est associé à l’obtention de ≥ 20 ovocytes et à un risque d’hyperstimulation.
– FSH basale basse.
3) Facteurs échographiques : AFC (Antral Follicle Count) :
Le comptage des follicules antraux (AFC) s’effectue par échographie transvaginale dans les premiers jours du cycle menstruel.
Il mesure le nombre total de follicules de 2 à 10 mm dans les deux ovaires.
Il présente certaines variations inter-cycles et est technicien-dépendant ; c’est pourquoi il est souvent associé au dosage de l’AMH, qui ne connaît pas ces fluctuations.
Valeur prédictive de l’AFC à J3 (Syrop 1995, Toner 2003) :
| AFC total | Réponse attendue |
|---|---|
| < 3 | Taux de grossesse quasi nul — contre-indication à la FIV |
| 3–5 | Réponse faible — doses majorées nécessaires |
| 6–7 | Bonne réponse — taux de grossesse satisfaisants |
| 8–15 | Excellente réponse — faible risque de SHO |
| > 15 | Profil OPK — risque élevé de SHO |
4) Facteurs liés au cycle de stimulation :
– E2 > 3.000 pg/mL et > 20 follicules pour les deux ovaires à J3–J7 de la stimulation (définition de l’hyperréponse).
– Déclenchement par hCG (versus analogue GnRH).
– Transfert d’embryon frais avec grossesse évolutive.
– Prélèvement d’un nombre élevé d’ovules (> 20).
4. Classification clinique :
1) Classification de Golan (1989, modifiée) : référence actuelle :
| Grade | Critères cliniques et échographiques |
|---|---|
| Grade 1 | Distension abdominale et inconfort pelvien |
| Grade 2 | Grade 1 + nausées, vomissements, diarrhée |
| Grade 3 | Grade 2 + ascite à l’échographie, ovaires entre 8 et 12 cm |
| Grade 4 | Ascite clinique évidente et/ou hydrothorax, ovaires > 12 cm, dyspnée |
| Grade 5 | Grade 4 + hémoconcentration (Ht > 45 %), hyperleucocytose (GB > 15.000), troubles ioniques, anomalies de coagulation, oligurie, insuffisance rénale |
Forme critique (Grade 5 sévère) : ascite sous tension, dyspnée, oligurie, insuffisance rénale, élévation des transaminases, Ht > 55 %, GB > 25.000, risque thrombotique majeur.
2) Classification OMS (1973) : référence historique :
Pour mémoire, la classification OMS distinguait trois degrés :
– Degré 1 (mineure) : augmentation du volume ovarien < 5 cm, inconfort pelvien.
– Degré 2 (modérée) : volume ovarien 5–12 cm, troubles digestifs (nausées, vomissements, diarrhée), distension abdominale.
– Degré 3 (sévère) : volume ovarien > 12 cm, ascite, insuffisance rénale, épanchement pleural, troubles de la coagulation, accidents thrombo-emboliques.
5. Place de l’échographie :
L’échographie est l’examen pivot du SHO, intervenant à trois temps distincts.
1) Échographie basale de dépistage (J2–J3 du cycle) :
Avant toute stimulation, elle permet :
– Le comptage des follicules antraux (AFC) : marqueur prédictif du risque de SHO (voir section 3).
– La mesure du volume ovarien basal.
– Le dépistage d’un SOPK (ovaires multifolliculaires : AFC ≥ 12 follicules de 2–9 mm par ovaire selon les critères de Rotterdam 2003).
– La recherche d’un kyste fonctionnel contre-indiquant le démarrage de la stimulation.
2) Échographie de monitorage folliculaire (pendant la stimulation) :
La prévention du SHO nécessite une surveillance attentive par échographie pour évaluer le nombre et la taille des follicules, associée au dosage des taux sériques d’œstrogènes.
– Paramètres à surveiller à chaque contrôle :
. Nombre de follicules en croissance et leur répartition par taille (< 10 mm / 10–14 mm / ≥ 15 mm / ≥ 18 mm).
. Diamètre folliculaire moyen des follicules dominants.
. Critères d’hyperréponse : > 20 follicules en croissance + E2 > 3.000–4.000 pg/mL → décision de coasting ou d’annulation du cycle.
. Critères de déclenchement : ≥ 3 follicules ≥ 18 mm de diamètre moyen.
– Décisions modulées par l’échographie :
. Réduction de dose de gonadotrophines si réponse excessive.
. Coasting : maintien sans gonadotrophines en attendant la décroissance folliculaire spontanée.
. Annulation du déclenchement et vitrification embryonnaire différée (freeze-all).
. Substitution du déclenchement hCG par un analogue GnRH en protocole antagoniste : stratégie réduisant drastiquement le risque de SHO.
3) Échographie diagnostique et de surveillance du SHO constitué :
L’échographie transabdominale et transvaginale permet d’évaluer le volume ovarien et de quantifier l’ascite.
Paramètres à mesurer :
| Paramètre | Méthode | Interprétation |
|---|---|---|
| Volume ovarien | Formule ellipsoïde : L × l × h × 0,523 | Normal < 10 cm³ |
| Diamètre ovarien maximal | Coupes frontale et sagittale | < 5 cm : mineur 5–12 cm : modéré > 12 cm : sévère |
| Ascite | Cul-de-sac de Douglas, gouttières pariéto-coliques | Absente / minime / modérée / abondante |
| Épanchement pleural | Échographie thoracique | Signe de gravité |
– Signes échographiques caractéristiques du SHO constitué :
. Aspect en grappe de raisin : ovaires fortement augmentés de volume, occupés par de multiples formations liquidiennes (corps jaunes lutéïnisés) aux parois épaisses et à contenu finement échogène.
. Stroma ovarien comprimé et repoussé à la périphérie, peu visible.
. Ascite libre : d’abord dans le Douglas, puis dans les gouttières pariéto-coliques, puis diffuse (anasarque dans les formes critiques).
. Vascularisation ovarienne augmentée au Doppler couleur.
– Pièges diagnostiques :
La présence de fièvre ou de péritonite élargit le diagnostic différentiel qui englobe alors l’hémorragie ou la torsion ovarienne, la pelvipéritonite ou une perforation intestinale. L’échographie aide à orienter.
– Rythmicité de la surveillance échographique :
. Formes mineures à modérées (ambulatoire) : tous les 2–3 jours.
. Formes modérées à sévères (hospitalisation) : quotidienne.
. Toujours couplée à : pesée quotidienne, diurèse des 24h, TA, bilan biologique.
6. Évolution :
L’évolution d’une HSO est le plus souvent favorable.
Rarement, des complications peuvent survenir :
– Torsion d’ovaire, rupture hémorragique de kystes ovariens.
– Troubles hémodynamiques et hydroélectrolytiques (hyponatrémie, hyperkaliémie, acidose).
– Insuffisance rénale.
– Troubles hépatiques.
– Épanchement des séreuses.
– Troubles de la coagulation, accidents thrombo-emboliques.
7. Surveillance :
La survenue d’une HSO nécessite parfois une hospitalisation.
Plus que la taille des ovaires, c’est l’intensité du tableau clinique (volumineuse ascite, détresse respiratoire, oligurie) et les perturbations biologiques (hémoconcentration avec hématocrite > 45 %, hyperleucocytose, perturbations du ionogramme, insuffisance rénale fonctionnelle, élévation des transaminases) qui font la gravité du tableau et conditionnent la décision d’hospitalisation.
Paramètres à surveiller :
– Tension artérielle.
– Diurèse (objectif > 20 mL/h).
– Poids (surveillance quotidienne, reflet du bilan hydrique).
– Échographie : évaluation de l’abondance de l’épanchement péritonéal, taille des ovaires (voir section 5).
– Radiographie pulmonaire (épanchement pleural).
– Bilan biologique : NFS (hématocrite, GB), ionogramme sanguin, créatinine, coagulation, transaminases, β-hCG si transfert embryonnaire > J12.
8. Traitement :
L’HSO régresse le plus souvent spontanément.
1) Formes mineures ou modérées :
– Repos.
– Antispasmodiques.
– Hydratation orale adaptée.
– Parfois une brève surveillance lors d’une hospitalisation de quelques jours est nécessaire.
2) Formes modérées à sévères :
– Hospitalisation pour surveillance rapprochée.
– Repos strict.
– Correction des troubles hydroélectrolytiques (expansion volémique par macromolécules ou albumine).
– Thromboprophylaxie par HBPM et bas de contention (importance majeure).
– Alimentation riche en protéines.
– Ponction évacuatrice des épanchements en cas de gêne importante (ascite sous tension, détresse respiratoire).
3) Formes critiques (Grade 5 sévère) :
– Urgence diagnostique et thérapeutique.
– Hospitalisation en unité de soins intensifs ou en réanimation.
– Traitement des défaillances d’organes.
– Réanimation hydroélectrolytique agressive pour maintenir une diurèse > 20 mL/h.
9. Prévention :
1) Dépistage des patientes à risque :
La prévention repose d’abord sur l’identification préalable des patientes à risque par l’évaluation systématique avant stimulation : AFC à J2–J3, dosage de l’AMH, antécédents de SHO, présence d’un SOPK.
2) Adaptation du protocole de stimulation :
Le choix du protocole doit être le plus adapté au profil hormonal de la patiente.
Les doses de gonadotrophines doivent être choisies en fonction de l’âge, de la réserve ovarienne et de la présence d’un éventuel SOPK.
Ainsi, une patiente jeune, présentant une réserve ovarienne normale et un SOPK, présente plus de risque d’HSO qu’une patiente plus âgée, présentant une réserve ovarienne diminuée.
Le bon déroulement d’une stimulation de l’ovulation est surveillé par le monitorage de l’ovulation.
Les doses de gonadotrophines doivent être adaptées en cours de traitement et revues à la baisse en cas de réponse paraissant excessive.
– Protocoles antagonistes de la GnRH :
. Les antagonistes sont privilégiés chez les femmes à risque élevé de SHO.
. Ils permettent un déclenchement par analogue GnRH (au lieu de l’hCG), réduisant le taux de SHO à 0,88 % versus 2–5 % pour les protocoles agonistes, avec des taux de naissances par ponction équivalents.
– Protocoles agonistes :
. Ils entraînent un risque plus important de SHO lié à l’élargissement de la fenêtre de recrutement folliculaire.
. Le protocole step-up low dose (doses d’induction entre 50 et 75 UI/j, palier de 25 UI toutes les 48 h) permet de maintenir le taux de grossesse tout en ramenant le taux de SHO à 0 %.
3) Règles de monitorage et d’arrêt :
– En stimulation simple hors FIV : interrompre le traitement lorsqu’il existe plus de 3 à 4 follicules matures et que le taux d’E2 dépasse 1.000–1.500 pg/mL.
– En stimulation dans le cadre d’une FIV : il convient d’interrompre le traitement ou de le suspendre pendant quelques jours (coasting) lorsqu’il existe de nombreux follicules matures et que le taux de 17 β-estradiol dépasse 4000 pg/ml.
– En cas d’annulation : les rapports sexuels doivent être contre-indiqués ou protégés au préservatif afin d’éviter la survenue d’une grossesse multiple de haut rang.
4) Stratégie de freeze-all :
Dans certains cas, le déclenchement et la ponction d’ovocytes sont maintenus.
Les embryons obtenus après fécondation sont vitrifiés (congelés) afin d’être transférés sur un cycle spontané ou substitué (sans stimulation hormonale), ce qui supprime le risque de SHO tardif lié à la grossesse.