DPNI (Dépistage Prénatal Non Invasif)

1. Modalités actuelles du dépistage de la trisomie 21 :

L’évaluation anténatale du risque de trisomie 21 repose en première intention sur le dépistage combiné du premier trimestre, associant l’échographie (mesure de la clarté nucale, entre 11 et 13 SA + 6 jours) et le dosage des marqueurs sériques maternels (hCG libre et PAPP-A).

A défaut, un dépistage par marqueurs sériques seuls peut être réalisé au deuxième trimestre, entre 14 et 18 SA, mais il est moins performant.

Lorsque ce dépistage combiné identifie un risque accru, un prélèvement invasif à visée diagnostique (biopsie de villosités choriales ou amniocentèse) était historiquement proposé.

Ces gestes exposent à un risque de fausse couche iatrogène, ce qui a justifié le développement d’une méthode de dépistage non invasive, fiable et réalisable précocement.

C’est Dennis Yuk-ming Lo qui a démontré le premier la présence d’ADN fœtal libre circulant dans le plasma et le sérum maternels (Lancet, 1997).

Cet ADN provient des cellules du cytotrophoblaste en apoptose. Il est fragmenté, de petite taille, présent dès 5 SA, et sa concentration augmente progressivement au cours de la grossesse avant de disparaître en quelques heures après l’accouchement.

En pratique, le prélèvement destiné au DPNI n’est réalisé qu’à partir de 10 SA, ce délai étant nécessaire pour garantir une fraction d’ADN fœtal suffisante à l’interprétation du résultat.

Le développement du DPNI n’a été rendu possible que par l’essor du séquençage à haut débit, au début des années 2000, et par les performances croissantes des outils bio-informatiques d’analyse.

L’analyse de l’ADN libre circulant dans le cadre du dépistage de la trisomie 21 a été mise sur le marché en 2011.

2. Principes et objectifs :

Le DPNI ne vise pas à séquencer en détail le génome fœtal, mais à détecter une sur-représentation du nombre de copies du chromosome 21 dans l’ADN libre circulant du sang maternel, mélange d’ADN d’origine maternelle et d’origine fœtale (placentaire).

La fraction fœtale représente en moyenne environ 10 % de l’ADN libre circulant total ; elle constitue le déterminant technique principal de la fiabilité du test, un taux insuffisant conduisant à un résultat non interprétable.

L’analyse porte sur un nombre très important de fragments d’ADN (plusieurs dizaines de milliers), ce qui permet de discriminer statistiquement un profil euploïde d’un profil aneuploïde pour le chromosome 21.

Pour la trisomie 21, le test présente une sensibilité et une spécificité de l’ordre de 99 %.

Les performances sont cependant moins élevées pour les trisomies 18 et 13 : la sensibilité est estimée respectivement à environ 98 % et 93 %, avec une spécificité restant supérieure à 99 % dans les deux cas.

Il est important de ne pas présenter un chiffre de performance unique valable pour l’ensemble des trisomies recherchées.

3. Limites de la méthode :

Échec technique, le plus souvent lié à une fraction fœtale insuffisante (obésité maternelle, prélèvement trop précoce, grossesse gémellaire).

Faux positifs, de l’ordre de 0,1 à 0,2 %, pouvant résulter d’un mosaïcisme confiné au placenta, d’un syndrome du jumeau évanescent ou d’un cancer maternel occulte.

Faux négatifs, inférieurs à 1 pour 10 000, liés à un taux d’ADN fœtal trop faible ou à une trisomie 21 en mosaïque.

Tout résultat positif doit impérativement être confirmé par un caryotype fœtal.

Le DPNI est un test de dépistage et non un test diagnostique : le caryotype fœtal demeure le seul examen à visée diagnostique.

Dans le cas des grossesses gémellaires, la performance du test varie selon la chorionicité et la zygotie. Elle est mieux validée pour les grossesses monochoriales biamniotiques que pour les grossesses dizygotes, où l’interprétation du risque individuel par fœtus reste limitée ; cette distinction doit être discutée avec la patiente avant la réalisation du test.

Le DPNI n’est pas recommandé en cas de clarté nucale supérieure ou égale à 3,5 mm ou en présence d’un signe d’appel échographique morphologique : dans ces situations, un caryotype fœtal doit être proposé d’emblée, afin de ne pas méconnaître une anomalie chromosomique ou structurelle qui ne serait pas couverte par le test ADN libre circulant.

4. Indications du DPNI :

– Patiente présentant un risque de trisomie 21 compris entre 1 sur 1000 et 1 sur 51 à l’issue du dépistage combiné du premier trimestre (ou à défaut du dépistage par marqueurs sériques seuls du deuxième trimestre).

– Grossesses gémellaires (bi- ou monochoriales), sous réserve des limites mentionnées ci-dessus.

– Antécédent personnel de grossesse avec un fœtus porteur de trisomie 21, 18 ou 13.

– Patiente de 38 ans ou plus n’ayant pas pu bénéficier du dépistage par marqueurs sériques maternels.

– Couple dont l’un des membres est porteur d’une translocation robertsonienne impliquant un chromosome 21, ou, selon les recommandations des sociétés savantes, un chromosome 13.

– Profil de marqueurs sériques du premier trimestre évocateur d’une trisomie 13 ou 18, en l’absence de signe d’appel échographique.

Il est impératif de réaliser l’échographie du premier trimestre (entre 11 et 14 SA) et le dosage des marqueurs sériques maternels avant tout DPNI.

Le DPNI n’est pas recommandé comme examen de première ligne et ne remplace pas l’échographie.

Pour les femmes dont le risque de trisomie 21 est ≥ 1 sur 50 : la possibilité d’un caryotype fœtal d’emblée doit être proposée, un test ADN libre circulant pouvant néanmoins être réalisé au préalable si telle est la préférence de la patiente, conformément à l’arrêté du 14 décembre 2018.

Un résultat négatif de DPNI n’exclut pas totalement une trisomie 21 ou une autre anomalie chromosomique.

Un résultat positif doit être confirmé par un caryotype fœtal (choriocentèse ou amniocentèse).

Un résultat ininterprétable impose de renouveler le test ADN ou de proposer un caryotype fœtal.

Élargissement récent du dépistage (recommandation HAS, octobre 2024) :

Au-delà du dépistage de la trisomie 21, la Haute Autorité de Santé recommande désormais, pour les patientes déjà éligibles à un examen ADN libre circulant selon les conditions de l’arrêté du 14 décembre 2018, de proposer également la recherche des trisomies 2, 8, 9, 13, 14, 15, 16, 18 et 22, ainsi que des anomalies chromosomiques segmentaires non cryptiques.

Ces anomalies sont considérées comme compatibles avec une grossesse évolutive et susceptibles d’entraîner des conséquences fœtales ou obstétricales d’une particulière gravité.

Cette évolution répond à une saisine de la Direction générale de la Santé visant à limiter la diminution du repérage des anomalies chromosomiques autres que la trisomie 21, consécutive à la réduction du nombre de caryotypes fœtaux réalisés depuis 2018.

Cette information doit être délivrée à la patiente de façon claire et pédagogique, en respectant son autonomie de décision.

Il est important de noter que la détection technique d’anomalies des chromosomes sexuels (syndrome de Turner, syndrome de Klinefelter), proposée par certains tests commerciaux à visée pangénomique, ne constitue pas à ce jour une indication validée ni prise en charge par la Haute Autorité de Santé dans le cadre du dépistage de routine en France ; cette distinction entre possibilité technique et recommandation officielle doit être clairement explicitée auprès des patientes et des confrères.