La tocolyse est souvent considérée comme une composante essentielle du traitement de la MAP. Pourtant, les bénéfices de ce traitement ne sont toujours pas clairement démontrés.
Le principal intérêt du traitement tocolytique est de prolonger la grossesse de quelques jours, nécessaires à l’efficacité de la corticothérapie anténatale et au transfert in utero dans une maternité avec structure pédiatrique adaptée à l’âge gestationnel.
Avant de débuter la tocolyse, il est important de s’assurer de l’absence de contre-indication à la poursuite de la grossesse et où la naissance prématurée est préférable au maintien du fœtus dans un environnement hostile.
1. Contre-indications de la tocolyse :
1) Absolues :
– Risque maternel grave (cardiopathie, néphropathie, prééclampsie sévère),
– mort in utero (MIU),
– malformation fœtale grave,
– chorioamniotite,
– SFA ou subaiguë quelque soit l’étiologie (infection amniotique, hémorragie materno-fœtale abondante, alloimmunisation grave).
2) Relatives :
– Pathologie maternelle contre-indiquant la poursuite de la grossesse : prééclampsie, HELLP syndrome, cholestase gravidique,
– cardiopathie, néphropathie, HTA chronique sévère,
– déséquilibre endocrinien ou métabolique grave, à discuter au cas par cas,
– hémorragie génitale maternelle (HRP), à discuter selon l’abondance et l’étiologie,
– souffrance fœtale chronique (SFC), retard de croissance sévère (RCIU), en sachant que la prolongation in utero d’un fœtus qui souffre peut être très néfaste,
– hydramnios,
– malformations utérines.
2. Classes thérapeutiques :
Trois classes de tocolytiques, d’efficacité comparable, sont disponibles :
– Les bêtamimétiques sont les produits de référence mais leur tolérance maternelle est médiocre ; le risque d’œdème aigu du poumon est réel en cas de cardiopathie ou de grossesse multiple ;
– Les inhibiteurs calciques (ou anticalciques) sont mieux tolérés mais n’ont pas l’AMM dans cette indication ;
– Les antagonistes de l’ocytocine sont très bien tolérés mais d’un coût élevé.
Le choix se fera en fonction des contre-indications, de la tolérance mais également du coût.
Les modes d’action de chaque classe thérapeutique sont différents mais leurs taux de succès sont identiques (proches de 70 %).
– Lors de l’initiation du traitement, il n’y a pas de situation désespérée a priori : même en cas de dilatation avancée jusqu’à 5 ou 6 cm, la grossesse peut être prolongée de 48 heures chez 20 à 50 % des femmes, permettant de faire bénéficier au fœtus d’une corticothérapie anténatale.
– Au-delà de 48 heures de traitement, il n’y a pas d’argument pour justifier la poursuite d’une tocolyse d’entretien, pourtant largement prescrite dans de nombreux services.
Passé la phase aiguë qui nécessite une hospitalisation, la prise en charge de la MAP peut s’effectuer à domicile, souvent avec visite d’une sage-femme, si les conditions le permettent.
1) Bêta-mimétiques :
Bien que leur emploi soit en forte diminution, ce sont toujours les tocolytiques les plus employés dans le monde.
Leur utilisation est délicate du fait de nombreuses contre-indications et effets indésirables qui peuvent être graves.
Leur tolérance est le plus souvent médiocre.
Il s’agit donc de respecter leurs contre-indications.
Le bilan préthérapeutique indispensable comporte au minimum une auscultation cardiaque et un ionogramme sanguin. L’ECG est habituellement réalisé (+/- échocardio).
a) Incidents et accidents :
– les plus fréquents : tachycardie, hypotension, nausées, vomissements, céphalées, tremblements, anxiété, sudation, dyspnée,
– plus graves et plus rares : tachycardie supraventriculaire, œdème aigu pulmonaire (OAP), infarctus du myocarde, myocardiopathie adrénergique (surtout lors de tocolyse IV chez des femmes présentant une cardiopathie, une coronaropathie préexistante, une HTA sévère ou une grossesse multiple), exceptionnellement décès.
b) Modalités :
– en l’absence de contre-indications,
– perfusion intraveineuse à la pompe,
– augmentation progressive du débit jusqu’à obtention d’une tocolyse efficace,
– pour la plupart des auteurs, la durée du traitement ne doit pas excéder 48 heures au total.
c) Surveillance étroite :
– de l’efficacité : contractions, modifications cervicales,
– de la tolérance : pouls, TA, dyspnée, auscultation pulmonaire, tremblements, glycémie, ionogramme,
– du bien être fœtal : RCF.
d) Contre-indications :
Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :
* Liées à la tocolyse :
– infection intra-amniotique,
– hémorragie utérine,
– poursuite de la grossesse, si elle doit faire courir un risque à la mère ou à l’enfant (en particulier, en cas d’ouverture de l’œuf, dilatation du col supérieure à 4 cm…).
* Liées aux effets cardio-vasculaires du sulfate de salbutamol :
– cardiopathie sévère, antécédents de cardiopathie ischémique ou facteurs de risque importants de cardiopathie ischémique,
– thyréotoxicose,
– hypertension artérielle sévère ou non contrôlée,
– éclampsie, prééclampsie.
Ce médicament est également contre-indiqué en cas d’hypersensibilité à l’un des constituants.
Ce médicament est déconseillé en cas d’association avec l’halothane.
e) Précautions d’emploi :
Mise en garde :
Oedèmes aigus du poumon :
Des œdèmes pulmonaires ont été rapportés, au cours ou dans les suites immédiates du traitement d’une MAP, avec les bêta-2-mimétiques administrés par voie parentérale, en présence de facteurs favorisants : maladie cardiaque préexistante, infection du liquide amniotique, grossesse multiple, surcharge liquidienne, corticoïdes associés.
Le contrôle du bilan hydrosodé représente un élément clé en terme de prévention des œdèmes pulmonaires, outre la surveillance de la fonction cardio-respiratoire (auscultation, fréquence cardiaque, pression artérielle).
L’estimation de la diurèse permet de vérifier l’absence de surcharge liquidienne, notamment en cas d’administration du bêta-2-mimétique en perfusion, et contribue de la sorte au contrôle du bilan hydrosodé.
L’administration par seringue autopulsée, lorsqu’elle est possible, doit être préférée au goutte-à-goutte classique, dans la mesure où elle permet de limiter les volumes perfusés.
Toute suspicion d’œdème pulmonaire devra faire interrompre le traitement.
Remarque préliminaire :
L’utilisation des bêta-2-mimétiques par voie générale n’est jamais anodine et peut même démasquer une pathologie cardiaque préexistante méconnue.
Avant la mise en route du traitement :
Le rapport bénéfice/risque devra être évalué :
– en cas d’hyperthyroïdie,
– en cas d’affection cardio-vasculaire, notamment cardiomyopathie obstructive, troubles coronariens, troubles du rythme, hypertension artérielle,
– en cas de diabète sucré, la surveillance glycémique devra être renforcée en particulier en cas d’association à la corticothérapie,
– en cas d’administration de thérapeutique concomitante hypokaliémiante (risque de majoration de l’hypokaliémie).
Mise en route d’un traitement par bêta-2-mimétiques par voie parentérale :
Dans le cadre d’une indication obstétricale, elle se fera sous surveillance médicale stricte et en milieu hospitalier.
– Il est recommandé de pratiquer un ECG avant l’injection ou la mise en place de la perfusion.
– La fréquence cardiaque et la pression artérielle maternelles seront surveillées régulièrement; la fréquence cardiaque ne doit pas excéder 140 battements/minute.
– Le rythme cardiaque fœtal sera également surveillé à intervalles réguliers.
Hypokaliémie :
Les bêta-2-mimétiques, principalement par voie parentérale, peuvent être à l’origine d’une hypokaliémie. Une surveillance de la kaliémie est nécessaire, en particulier lors de l’administration simultanée de thérapeutiques hypokaliémiantes.
Anesthésie générale ou péridurale :
Tenir compte de l’effet vasodilatateur périphérique des bêta-2-mimétiques et de l’inertie utérine.
Surveillance néonatale :
L’accélération du RCF est fréquente et parallèle à la tachycardie maternelle mais il est exceptionnel de la voir persister à la naissance. De même, les valeurs de la glycémie post-natale ne sont qu’exceptionnellement perturbées.
f) Effets secondaires :
– habituels : tachycardie, tremblements ⇒ réduction de la posologie,
– possibles : hyperglycémie, hypokaliémie,
– le risque majeur : œdème aigu du poumon. Toute dyspnée impose l’arrêt immédiat du traitement (+++).
En pratique : Salbumol ® (salbutamol) est administré à 2 μg/min en perfusion à la seringue électrique sous surveillance de la fréquence cardiaque (qui doit rester inférieure à 120 b/min) et de la diurèse. Les apports liquidiens par la perfusion doivent être strictement limités.
Bêta-2 mimétiques (ou agonistes β2 adrénergiques) | ● Terbutaline : BRICANYL ® 0,5 mg/1 ml sol inj en ampoule ● Salbutamol : SALBUMOL ® 0,5 mg/1 ml sol inj |
“Les médicaments contenant des bêta-2 mimétiques d’action courte, administrés par voie orale ou rectale, ne doivent plus être utilisés dans le traitement des MAP en raison des risques cardiovasculaires graves associés à la prise de ces médicaments et de leur efficacité thérapeutique limitée dans ces indications”.
Cette conclusion de l’EMA (Agence européenne du médicament) fait suite à une réévaluation européenne des indications en obstétrique des bêta-2-mimétiques, initiée en décembre 2012 par le PRAC (Comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance).
La réévaluation du rapport bénéfice/risque n’a concerné que les indications relatives à l’obstétrique.
Pour mémoire :
Les béta-2-mimétiques d’action courte administrés par voies orale ou rectale étaient jusqu’à présent indiqués dans le traitement des MAP, en relais des bêta-2 mimétiques par voie injectable ou seuls.
Les béta-2-mimétiques (terbutaline et salbutamol) par voie injectable sont indiqués dans le traitement des MAP, mais aussi dans les anomalies de la contraction utérine durant le travail (dystocie dynamique de démarrage, hypercinésie lors du travail), en prévention des contractions utérines avant une césarienne ou lors d’interventions chirurgicales sur l’utérus chez la femme enceinte.
Risque cardiovasculaire confirmé :
Les résultats de la réévaluation européenne ont confirmé le risque d’effets indésirables cardiovasculaires (arythmie cardiaque, ischémie myocardique, infarctus du myocarde ou œdème pulmonaire) liés à ces médicaments, en particulier en cas d’utilisation prolongée. Ces effets indésirables peuvent être fatals, aussi bien pour la mère que pour le fœtus.
En outre, le rapport bénéfice/risque de ces formes orales est jugé défavorable.
Formes injectables : restriction d’utilisation
En revanche, l’efficacité démontrée des formes injectables a permis de maintenir un rapport bénéfice/risque favorable dans le traitement des MAP, sous réserve d’une restriction de leur utilisation afin de limiter les risques encourus par les patientes :
1) une durée d’utilisation limitée à 48 h en milieu hospitalier sous surveillance médicale,
2) une restriction de l’indication à la prise en charge des MAP non compliquées entre 22 et 37 SA chez les patientes sans contre-indications médicales ou obstétricales,
3) une contre-indication pour les âges gestationnels inférieurs à 22 semaines et en cas de facteurs de risque cardiovasculaires.
2) Inhibiteurs calciques :
Ils sont largement utilisés comme tocolytiques, malgré l’absence d’AMM (autorisation de mise sur le marché) dans cette indication. Le plus utilisé est l’Adalate ® (nifédipine) qui n’existe que par voie orale.
En France, le Loxen ® (nicardipine) par voie intraveineuse est également beaucoup utilisé malgré une évaluation extrêmement limitée, tant pour son efficacité que pour sa tolérance.
Ces molécules appartiennent à la classe des dihydropyridines, qui ont une action myorelaxante utérine.
Bien qu’antihypertenseurs, ils n’ont pas d’effet hypotenseur chez les femmes normotendues.
Les effets indésirables sont modérés : céphalées, flush, veinite (pour le Loxen ®)…, qui ne justifient qu’exceptionnellement l’arrêt du traitement. Récemment, des cas d’œdème pulmonaire aigu ont été décrits sous traitement par Loxen ® IV (intraveineux). Dans la plupart de ces cas rapportés, il existait des facteurs de risque : grossesses multiples, cardiopathie maternelle, administration concomitante de bêtamimétiques, administration de corticoïdes, et surtout, des volumes excessifs de fluides par perfusion intraveineuse.
Par comparaison, l’Adalate ® per os, beaucoup plus utilisé que le Loxen ® hors de nos frontières, et dont l’efficacité a été documentée par de nombreux essais randomisés, ne semble provoquer qu’exceptionnellement des complications cardiovasculaires graves.
En pratique :
– Adalate ®, 1 gélule à 10 mg per os, à renouveler toutes les 20 min jusqu’à arrêt des contractions ou jusqu’à un maximum de 1 heure (soit 4 gélules max. au cours de la 1re heure), relayé par Chronadalate 2 à 3 cp/jour ;
– éventuellement Loxen ® en perfusion IV à la seringue électrique, relayé par du Loxen 50 LP ® per os.
Inhibiteurs calciques | ● Nifédipine : NIFEDIPINE MYLAN LP 20 mg cp pellic LP ● Nicardipine : |
3) Antagonistes de l’ocytocine :
Le seul antagoniste de l’ocytocine actuellement disponible est l’atosiban (Tractocile ®). Il s’agit d’un antagoniste par compétition au niveau des récepteurs spécifiques de l’ocytocine. Les études ont montré une efficacité comparable à celle des bêtamimétiques, mais pratiquement sans effets indésirables. Il s’utilise exclusivement par voie veineuse : bolus puis dose de charge et perfusion d’entretien pendant 15 à 48 heures. L’absence de contre-indication et la quasi-absence d’effets indésirables en font pour certains le traitement idéal dans les situations d’urgence.
L’atosiban semble une bonne alternative dans les situations d’échec d’une tocolyse par bêtamimétiques ou par inhibiteurs calciques, car l’association ou l’utilisation successive de ces deux derniers traitements pourrait favoriser la survenue d’un œdème pulmonaire. L’un des principaux obstacles à son utilisation reste son prix qui ne doit toutefois pas être mis en balance avec ses avantages potentiels.
En pratique :
– Tractocile ® : bolus de 6,75 mg en IVD dans 0,9 ml de sérum physiologique.
– Dose de charge de 300 μg/min dans du sérum glucose à 5 % pendant 3 heures.
– Puis poursuite à 100 μg/min pendant 15 à 45 heures.
– Pas de traitement d’entretien.
Antagonistes de l’ocytocine | ● Atosiban : ATOSIBAN PANPHARMA 6,75 mg/0,9 ml, sol inj |
3. Surveillance :
1) Clinique :
– nombre de contractions utérines par jour,
– caractère douloureux,
– mouvements actifs fœtaux,
– perte de liquide amniotique,
– température, pouls, tension artérielle,
– effets indésirables liés au traitement.
2) Paraclinique :
– tocométrie externe couplée au RCF.
– NFS-plaquettes en cas d’anticoagulation préventive par Lovenox ®.
4. Evolution favorable :
Sous traitement, les contractions cèdent en quelques heures. Les modifications cervicales restent stables :
– Arrêt progressif de la tocolyse ;
– Poursuite de la surveillance pendant au moins 48 heures pour s’assurer de l’absence de récidive ;
– Réévaluer les facteurs de risque d’accouchement prématuré.
En l’absence de récidive et de facteur de risque majeur, le retour au domicile est autorisé.
Par la suite, sont indispensables :
– le repos : arrêt de travail, éventuellement aide familiale à domicile,
– une poursuite de la surveillance : consultations rapprochées, éventuellement surveillance à domicile par une sage-femme.
En revanche, les traitements d’entretien per os, bien que d’usage courant, n’ont jamais fait la preuve de leur efficacité.
EN PRATIQUE :
1. URGENCE THÉRAPEUTIQUE.
2. HOSPITALISATION.
3. Si besoin transfert par SAMU dès que la patiente est stabilisée.
4. Sinon accouchement dans la maternité d’accueil et transfert du nouveau-né par SAMU.
5. Mise en condition :
– repos au lit,
– pose d’une voie d’abord veineuse.
6. Traitement étiologique si cause connue : par exemple, antibiothérapie en cas de cause infectieuse.
7. Traitement de la MAP : TOCOLYSE par voie veineuse, par exemple, inhibiteurs calciques type Loxen ® IVSE hors contre-indications. La dose sera adaptée en fonction des contractions utérines, pour une durée minimale de 48 heures. Relais per os à discuter en fonction de la réponse au traitement.
8. Prévention de la maladie des membranes hyalines : corticothérapie maturative par bétaméthasone (Célestène ®) IM pendant 48 heures (éviter les cures à répétition pendant la grossesse).
9. Prévention des complications de décubitus :
– bas de contention,
– anticoagulation à dose préventive, type Lovenox ® SC.
10. Surveillance de la tolérance et de l’efficacité du traitement pour la mère et le fœtus.
