1. Traitement hormonal de la ménopause :

1) Principaux produits et protocoles :

a) Estrogènes :

Les estrogènes naturels (estradiol 17β ou valérate d’estradiol) ou de synthèse utilisés par voie orale (estrogènes conjugués équins).

La dose efficace sur l’ostéoporose est de 2 mg de 17β estradiol par voie orale et de 50 μg par voie transdermique. Néanmoins, la réponse osseuse est variable selon les femmes, et de plus faibles doses peuvent être efficaces dans la prévention de la perte osseuse.

b) Progestatifs :

Les progestatifs : progestérone naturelle (Utrogestan, Menaelle, Estima Gé, Progestan Gé), isomère de progestérone naturelle (Duphaston), progestatifs de synthèse (Colprone, Lutenyl, Luteran, Surgestone).

La préférence est donnée à la progestérone ou à la rétrogestérone en raison d’un moindre risque thromboembolique et de cancer du sein.

Les progestatifs sont prescrits en plus des estrogènes pour protéger contre le cancer de l’endomètre. Ils doivent être associés aux estrogènes au moins 12 jours par mois.

Il est inutile de prescrire des progestatifs chez la femme hystérectomisée.

c) Associations estroprogestatives :

d) Protocoles thérapeutiques :

* La périménopause est marquée par une insuffisance lutéale. Il est donc logique d’avoir recours aux progestatifs seuls.

– Devant un tableau de trouble des règles isolé, l’utilisation de la progestérone ou de son isomère est fréquente.

– Devant un tableau d’hyperestrogénisme, l’utilisation des norprégnanes ou prégnanes est plus efficace.

– Le protocole usuel est l’adjonction du progestatif 10 jours par cycle, du 16ème au 25ème jour. 

* Ménopause :

– le THS associe toujours un estrogène (E) et un progestatif (P),

– le P a pour but de diminuer l’hyperplasie et donc le cancer de l’endomètre,

– le P est prescrit au moins 10 jours par cycle, le plus souvent 12 jours,

– les protocoles varient essentiellement sur les modalités de prise du progestatif. Ils se répartissent entre le schéma séquentiel (E puis E + P) et le schéma continu (E + P en continu).

Ces schémas peuvent être effectués avec ou sans fenêtre thérapeutique, en fin de mois, pouvant entraîner des règles durant la période d’arrêt. 

2) Voies d’administration :

– La voie orale (Estreva cp, Estrofem, Oromone, Progynova, Provames) : donnés par la bouche, les estrogènes s’associent à l’augmentation du risque thromboembolique.

– La voie cutanée : en gel à appliquer quotidiennement (Delidose, Estreva gel, Oestrogel, Estrodose) ou patch à placer 1 ou 2 fois par semaine (Climara, Dermestril, Estraderm, Estrapatch, Femsept, Oesclim, Thais, Vivelledot).

– La voie percutanée ou transdermique est à privilégier (pas d’augmentation du risque thromboembolique).

– Par voie vaginale : les estrogènes à action locale améliorent la trophicité vulvo-vaginale : Colpotrophine, Trophigil, Trophicreme, Gydrelle.

3) Modalités de traitement :

a) Qui traiter ?

Toute patiente ménopausée, en dehors des contre-indications, peut bénéficier du traitement.

En priorité, les femmes :

– gênées par les troubles climatériques,

– ayant une ménopause précoce naturelle ou iatrogène,

– à risque d’ostéoporose ou cardio-vasculaire.

b) Contre-indications :

* Contre-indications absolues :

– cancer du sein,

– cancer de l’endomètre, tumeur endométrioïde de l’ovaire,

– porphyrie, lupus, tumeur hypophysaire, affection hépatique grave ou évolutive…,

– hypertension artérielle grave non équilibrée,

– accident thrombo-embolique récent. 

* Contre-indications relatives :

– fibrome,

– endométriose clinique,

– mastopathies bénignes,

– antécédents familiaux de cancer du sein,

– antécédents thrombo-emboliques,

– hyperlipidémie sévère,

– atteinte hépatique,

– otospongiose aggravée pendant la grossesse.

La contre-indication absolue majeure reste pour l’instant, le cancer du sein.

c) Quand traiter et pendant combien de temps ?

Selon les recommandations, le traitement hormonal de la ménopause doit être donné tant que durent les symptômes.

Une réévaluation annuelle de la balance bénéfices/risques après 2-3 ans doit être proposée.

Les recommandations de la HAS (Haute autorité de santé) préconisent de limiter la durée du traitement pendant 3 à 5 ans ; de ne le prescrire que devant des symptômes gênants, à la posologie minimale efficace.

Au plan individuel, c’est l’évaluation bénéfices/risques qui motive la prescription.

d) Bilan de départ et surveillance :

– Le bilan a été précisé à la consultation et sera systématique.

– La surveillance sera clinique et par examens complémentaires guidés par les RMO.

– Les consultations seront établies à 3 mois, et 6 mois puis tous les 6 à 12 mois.

– La prescription fera l’objet d’une surveillance clinique indispensable, orientée vers le dépistage des complications et des pathologies associées.

e) Comment ?

– Les protocoles séquentiels avec règles semblent être plus adaptés à l’instauration du traitement, du fait de la persistance sous traitement, des hémorragies, sur une période d’environ 2 ans.

– A distance, les protocoles continus sans règles sont souvent préférés.

– Le choix de la forme galénique des estrogènes est fonction de la patiente et du prescripteur.

– L’estrogénothérapie locale peut venir en complément d’un traitement systémique (sécheresse vaginale importante) ou peut être prescrite aux patientes non désireuses de traitement général.

f) Modalités de l’arrêt du traitement :

– Diminuer le dosage estroprogestatif de 50 % sur un mois :

. si apparition de symptômes gênants : reprendre le dosage initial,

. en l’absence d’apparition de symptômes gênants : arrêter le traitement le mois suivant.

– Si apparition de symptômes à l’arrêt complet du traitement : reprendre le dosage diminué de 50 %.

2. Traitements symptomatiques non hormonaux :

1) Traitements des troubles vasomoteurs (bouffées de chaleur) :

Souvent prescrits seuls, ces traitements peuvent être associés au THS. Les plus fréquents sont :

– véralipride (Agréal ®), 1 cp/j pendant 20 jours par mois,

– bêta-alanine (Abufène ®), 1 à 3 cp/j en continu,

– clonidine (Catapressan ®), 1/2 cp/j en continu.

Les préparations à base d’herbe ou de plantes, contenant essentiellement des phytoestrogènes, peuvent être prescrites.

2) Sécheresse vaginale :

Les hydratants et lubrifiants vaginaux sont utiles pour améliorer la sexualité.

Les troubles sexuels et trophiques vulvo-vaginaux :

– peuvent être évités si l’on administre un traitement estroprogestatif précoce,

– par contre, lorsque les lésions sont instituées le traitement sera essentiellement local : atrophie vulvo-vaginale simple : Colpotrophine ® (capsules et crème) ou Trophigil ® (ovules) ou Trophicrème ® (pommade) 20 jours par mois, associé à un lubrifiant (Premitia ®, Sensilube ®) ou un traitement non hormonal (Replens ®),

– dans les lichens scléro-atrophiques : corticoïdes locaux (Dermoval ®).

3) Traitement préventif de l’ostéoporose :

En cas de contre-indication aux estroprogestatifs, devant la nécessité d’un traitement préventif de l’ostéoporose, on peut associer :

– l’activité physique la plus précoce et entretenue possible. Il s’agit d’un très bon moyen de ralentir la perte osseuse, si cette activité est modérée et régulière, en évitant les efforts intenses (3 heures de marche à pied par semaine),

– la calcithérapie avec apport quotidien d’1 à 1,5 g de calcium par voie orale,

– l’association de vitamine D, à petites doses (1.000 unités par jour, soit 3 gouttes d’Ergocalciférol ®),

– les traitements curatifs, lorsque l’ostéoporose est constituée, sont le fluorure de sodium ; une calcithérapie de l’ordre de 2 g/j, les biphosphonates ; la calcitonine ; la vitaminothérapie D ; selon des schémas de traitement variés (voir question « Ostéoporose »).

4) Autres traitements : 

– les phyto-estrogènes,

– l’homéopathie,

– la phytothérapie.

3. Adaptation du traitement :

L’adaptation du traitement sera jugée en fonction des signes fonctionnels et cliniques de la patiente, en consultation.

– Les signes d’hyperestrogénisme (mastodynies, sensation de gonflement, œdèmes, prise de poids, métrorragies…) entraîneront une diminution des estrogènes, soit sur la durée, faisant préférer des schémas avec fenêtres thérapeutiques, soit sur la dose. Certains prescripteurs préféreront augmenter le progestatif en durée ou en posologie, ou changer pour une origine synthétique (dans les mastodynies et les métrorragies).

– Les signes d’hyperprogestéronisme (métrorragies sur atrophie endométriale, prise de poids…) feront baisser la posologie, ou préférer la progestérone ou son isomère.

– Les signes d’hypo-estrogénisme (récidive des signes cliniques) feront augmenter les doses d’estrogènes ou associer les traitements non hormonaux.

– L’existence de métrorragies sous THS ne doit pas faire oublier le cancer de l’endomètre, même si le traitement est le plus fréquemment responsable (surtout à l’installation de ce dernier ou à sa modification). Devant toute persistance des métrorragies au-delà de trois cycles, il sera indispensable de les explorer.

– En cas d’hystérectomie, de nombreux auteurs s’accordent à ne plus associer de progestatif, et donc, de prescrire une estrogénothérapie substitutive isolée.

– L’activité physique régulière doit être de principe conseillée.

– En cas de contre-indication hormonale, l’ostéoporose dispose d’un traitement curatif.  

4. Complications :

1) Maladies thromboemboliques :

Le risque thromboembolique veineux est augmenté d’un facteur 2 à 3 (thrombophlébite profonde, embolie pulmonaire) par l’administration des estrogènes par voie orale, surtout pendant la première année de traitement.

Dans la WHI, les estrogènes conjugués équins en association avec l’acétate de médroxyprogestérone, tout comme les estrogènes conjugués équins seuls, ont été associés à une augmentation significative du risque d’accidents vasculaires cérébraux ischémiques.

Ce risque n’est pas retrouvé avec l’administration percutanée ou transdermique des estrogènes.

2) Cancers hormono-dépendants :

a) Cancer du sein :

L’étude d’Oxford a permis de préciser le risque absolu imputé au traitement hormonal de la ménopause.

Il est de 2 pour 1.000 femmes prenant un traitement pendant 5 ans.

Il est de 6 pour 1.000 femmes prenant un traitement pendant 10 ans ; et de 12 pour 1.000 femmes prenant un traitement pendant 15 ans. Ce risque se normalise 5 ans après l’arrêt du traitement.

L’étude WHI confirme l’augmentation légère du risque de cancer du sein (augmentation de 8/10.000 années-femmes [AF] du risque).

Les progestatifs de synthèse seraient impliqués dans l’augmentation de ce risque et gêneraient le dépistage mammographique en augmentant la densité mammaire ; il n’a pas été retrouvé d’augmentation du risque de cancer du sein en cas d’utilisation des estrogènes conjugués équins sans progestatifs associés, ou de l’estradiol en association avec la progestérone naturelle ou la rétroprogestérone (étude française E3N).

Chez la femme hystérectomisée, l’utilisation d’une estrogénothérapie sans progestatif doit être la règle.

b) Cancer de l’endomètre :

Les estrogènes, lorsqu’ils sont donnés seuls, augmentent le risque de cancer de l’endomètre. L’adjonction d’un progestatif doit donc être systématique au minimum 12 jours par mois.

c) Autres risques :

D’autres risques sont à évaluer : lithiases hépatovésiculaires (cette augmentation d’incidence serait essentiellement le fait des traitements oraux), saignements (hémorragie de privation, spottings, métrorragies, augmentation de la taille des fibromes, stimulation de l’endométriose).

5. Surveillance :

1) Clinique :

Un examen clinique est réalisé 3 ou 6 mois après l’instauration d’un traitement hormonal de la ménopause, puis tous les 12 mois.

L’examen standard doit comporter :

– un examen des seins,

– un examen général (pression artérielle, pouls, poids, taille),

– un examen gynécologique,

– la recherche de signes de sur- ou de sous-dosage : hypoestrogénie (persistance du syndrome climatérique) ou hyperestrogénie (mastodynies, tension mammaire, sensation de gonflement avec œdème éventuel, jambes lourdes, prise de poids, exacerbation de la glaire cervicale, migraines, métrorragies, spotting).

2) Paraclinique :

Il s’agit d’un frottis cervicovaginal au moins tous les trois ans, une mammographie tous les deux ans et un bilan métabolique.

L’évaluation du profil lipidique est conseillée avant la mise en route du traitement. Un bilan initial normal ne nécessite pas de surveillance sous traitement hormonal.

La densité minérale osseuse est réalisée dans les conditions de remboursement. Les contrôles sont proposés en fonction du bilan osseux de départ et de l’indication du traitement hormonal (prévention de l’ostéoporose chez une femme déjà à risque). Si le risque initial est faible, il n’y a pas de nécessité de refaire l’examen densitométrique avant la fin du traitement hormonal. Dans le cas contraire, des contrôles espacés de 2 à 3 ans peuvent être proposés.

6. Règles hygiéno-diététiques :

Il s’agit de :

– activité physique régulière (30 à 45 minutes de marche rapide par jour) ;

– arrêt du tabac et de l’alcool ;

– hygiène alimentaire en privilégiant un régime équilibré et pauvre en graisse ;

– limiter la prise de café et de sucre ;

– avoir un apport suffisant en calcium et vitamine D, soit un apport recommandé de l’ordre de 1.200 à 1.500 mg/j.

Des apports suffisants en vitamine D peuvent être secondaires à une exposition au soleil de 15 à 30 min/j ou un apport exogène de vitamine D3 de 800 UI/j (soit de l’ordre de 100.000 UI par trimestre).

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